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바이오통신원   
인공 제브라피쉬로 화학물질 장기적 유해성 평가한다.
생명과학 KIST (2020-11-16)

- 인공장기 기반 독성평가기법 개발로 환경 위해성 평가 표준화 제시
- 3차원 세포 맞춤형 지지체 개발을 통한 동물 대체 환경 독성 평가기법 확립

 

KIST 유럽연구소 김용준 단장, 일리노이대 공현준 교수

<KIST 유럽연구소 김용준 단장, 일리노이대 공현준 교수>


새롭게 개발된 화학물질이나 화장품 등 화학물질을 원료로 개발된 신규 제품은 인체에 대한 독성과 환경에 대한 독성 두 가지 부문의 평가를 모두 통과하여 안전성을 확인받아야만 시중에 유통될 수 있다. 위 평가를 통과하지 못하면 내분비 장애 물질의 일종인 비스페놀A(BPA)처럼 유통이 금지된다. 화학물질의 환경 독성 평가는 물벼룩, 녹조 그리고 인간의 유전자와 90% 이상 동일한 물고기인 제브라피쉬 이 세 가지를 대상으로 시험을 해야 하는데, 최근 제브라피쉬는 척추동물로 분류되어 동물실험의 윤리적 문제에 직면하여 보건당국의 허가를 받아야만 실험할 수 있게 됐다.

이런 상황을 극복하고자 한국과학기술연구원(KIST)은 독일 현지법인인 KIST 유럽연구소 환경안전성연구단 김용준 단장 연구팀이 미국 일리노이 대학교 공현준 교수 연구팀과 공동연구를 통해 제브라피쉬의 간을 모사한 오가노이드(Organoid)를 배양하여 동물실험을 대체하면서 환경에 대한 장기적 독성 및 유해성을 평가할 수 있는 방법을 개발했다고 밝혔다.
제브라피쉬를 이용하여 내분비 장애에 영향을 미치는지를 평가할 수 있는 지표 물질인 ‘비텔로제닌(Vitellogenin)’에 대한 유해성 평가 기법은 독성학 분야에서 널리 이용되고 있다. 그러나 제브라피쉬를 대체하여 시험하기 위하여 개발된 제브라피쉬 오가노이드는 아직 고농도의 VTG를 생성할 수 있는 조직으로 배양할 수 없어 실제 독성평가에 사용할 수 없었다. 공동연구진은 제브라피쉬 간세포를 배양하기 위해  폴리에틸렌 글리콜(Polyethiylene glycol, PEG)을 활용하여 오가노이드의 뼈대(지지체)를 제작하였다. 그 결과, 제브라피쉬 간세포들이 스스로 결합하고 조립되어 28일 동안 형상을 유지하여 장기적으로 배양할 수 있게 되었다.

연구진은 이러한 배양방식을 통하여 6주 이상 장기적 영향을 평가할 수 있는 만성독성 시험용 제브라피쉬의 인공 간 오가노이드 개발에 성공하였다. 이 인공 간을 활용하면 제브라피쉬를 대상으로 직접 시험한 것과 유사한 결과를 도출할 수 있어 윤리적 문제가 있는 동물실험을 대체할 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 연구팀이 개발한 제브라피쉬 간세포의 3차원 생체모사 시스템을 활용하면, 내분비 장애 물질이 환경에 미치는 장기적 영향을 단시간에 평가할 수 있다.

KIST 유럽연구소 김준경 소장은 “KIST 유럽연구소는 그간 축적된 환경안전성 분야의 연구 경험을 집약하여 2018년부터 ‘생태계 내 내분비 장애 물질 독성발현경로 프레임워크 개발’ 연구에 매진해왔다.”라고 말하며 “독성평가 및 동물대체시험법 분야 자체 보유 역량을 기반으로 국민 체감형 안전 및 보건 기술 개발지원을 위해 노력하겠다.”라고 강조했다.

공동연구팀을 이끈 김용준 단장은 “글로벌 수준의 동물대체시험법 기반 독성평가 관련 기술을 확보해 국내 기술이전을 위한 기반을 마련하는 것이 단기적인 목표”라며 “앞으로 다양한 내분비 장애 물질이 환경에 미치는 영향을 분석할 수 있는 독성 신호체계를 개발하여 환경 독성 분야에 새로운 대체 시험법을 개발하는 데 주력할 예정이다.”라고 밝혔다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 지원으로 국가과학기술연구회 창의형융합과제와 KIST 유럽연구소 중점연구과제를 통해 진행됐으며, 해당 연구 성과는 Environmental Science & Technology(IF : 7.86, JCR 분야상위(%) : 5.47) 최신 호에 게재되었다.
* (논문명) Matrix softness-mediated 3D zebrafish hepatocyte modulates response to endocrine disrupting chemicals
   - (교신저자) 한국과학기술연구원 유럽연구소 김용준 책임연구원
   - (교신저자) 미국 일리노이대학 공현준 교수

 

연구결과 개요

1. 연구배경
○ 최근 윤리적 문제 등으로 '동물실험 대체 시험법' 개발이 과학기술계를 중심으로 활발히 진행되고 있으며, 특히 유럽연합(EU)은 2004년 화장품 제조 시 동물실험을 금지, 동물 대체 시험 불가능 원료를 포함해 동물실험을 거친 원료가 들어간 화장품의 판매와 수입 전면 금지(2013년)가 진행되면서, 국내에서는 2015년 12월 동물실험을 통해 만든 화장품을 유통・판매할 수 없도록 하는 법안이 통과돼 2017년 2월부터 시행하는 중이다. 동물 대체 시험법의 중요성은 의약품, 화장품, 화학물질 등 인체나 환경 종에 미치는 독성 영향을 예측하기 위하여 OECD에서는 이에 따라 3Rs, 실험동물을 사용하지 않거나(Replacement), 실험동물 수를 줄이거나(Reduction), 실험동물의 고통을 경감시키는(Refinement) 방법으로 대체 시험법이 개발 중이다. 2016년 이후 위해성 평가를 위한 독성발현경로 등 새로운 동물 대체 평가기법 개발이 제안되는 가운데, 대부분의 동물시험 기반의 유해성 평가를 지양하고 조직이나 장기로부터 얻어지는 인간의 세포나 세포로부터 인공 조직을 구성하여 환경 유해성 평가분야에 대한 최신 기술의 적극적 도입을 추진하는 실정이며, 영국의 생어 연구소에서는 3년 이내 동물실험을 전면 폐쇄하고 오가노이드 대체 시험법 개발을 강화할 계획이라 선언하였다. 이러한 생체 현상 이해를 바탕으로 조직을 모방한 세포배양 연구가 활발히 진행되고 있으나 유전체나 단백질의 발현량이 현저히 달라서 하는 복잡한 조직 및 장기 모방의 한계성을 극복할 수 있는 조직 지지체 개발의 필요한 실정이다.

2. 연구내용
○ 3차원 세포 맞춤형 지지체 개발을 통한 조직 모사 및 질병 진단 표준화 확립
  - 세포분화 유도 환경 개발 및 최적의 성장 조건 확립
○ Bottom up approach의 자가조립법을 이용한 스캐폴드 제작
  - 세포 유래 ECM 정제 기술을 이용한 세포 생장 및 분화조절 단백질 지지체 개발
○ 삼차원적 정형화된 조직형성을 위한 복합 지지체 개발
  - 제브라피쉬 간세포의 기관 분화조절을 위한 3차원적 생리활성 지지체 개발
  - 정형화된 생체 적합성 PEG 및 세포 활성이 지속 가능한 생리활성 평가 기술 개발

3. 기대효과
○ 개방형 연구를 통한 국내 정부 출연 연구소 ·EU 국제 공동 과제로의 활용
○ 환경 독성 평가의 표준화 확립 및 고부가 가치 맞춤형 조직/기관 생산
○ 실험동물의 희생을 최소화

연구결과 문답

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

- 일반적으로 사용되는 하이드로젤(수분함유 젤리 모양의 분산매)과 같은 지지체 구조의 경우 3차원적 공간과 결합할 수 있는 표면만을 제공함으로써 조직으로 분화하는데 재현성과 문제점이 있는 실정
- 이때, 세포 선택적 결합물질과 지지체의 복합구조체 개발이 절실히 필요한 실정으로 상용화되는 하이드로젤인 콜라젠(결합조직의 주성분)만 사용할 경우 간세포의 섬유화를 일으켜 독성 반응을 이행하는 기능성이 상실됨. 따라서, 제브라피쉬 간세포의 섬유화를 유도하지 않는 환경을 만들어주고 세포-세포의 결합과 세포와 기질 간의 결합을 촉진하는 새로운 지지체 개발이 필요하였음

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

- 콜라겐에 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol (PEG))을 여러 비율로 배합하여 지지체를 생성하고, 제브라피쉬 간세포의 섬유화를 유도하지 않는 환경을 만들어주어 세포-세포의 결합과 세포와 기질 간의 결합을 촉진하였음
- 이 기법을 활용하여 인체의 간세포와 기능이 다른 비텔로제닌(VTG) 바이오 마커 발현을 촉진하며, 이를 통하여 장기간 배양이 가능해짐
- 특히 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol (PEG))을 포함하는 지지체의 경우 지지체의 탄력성이 높게 조절되어 세포의 자가 결합이 유도되어 오가노이드 형성을 촉진함

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?

- 우리 환경 종 조직모델이 OECD에 등재되면 중국 일본을 비롯한 아시아/태평양 지역에서 대표되는 인체조직모델로 독보적인 지위를 차지할 것이지만, 보수적으로 세계시장의 5%를 대상 대체 독성시장규모로 추정.
- 최근 개발되고 있는 대체 시험법들이 전 세계적으로 사용되기 위해서는 OECD의 국가시험지침 프로그램 조정자 작업반 회의(OECD WNT. Working group of the National coordinators of the Test guidelines program)를 통한 시험법 검증이 필수적인 단계다. 이를 통과해야만 과학적이고 안전한 동물 대체 시험 기술로 공식 인정받아 전 세계적으로 통용

□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?

- OECD 등재가 올해 안에 실현(국제표준 대체법 인증)될 경우 아직 국제 검증을 한 곳이 없는 한국에서는 이정표를 찍는 것으로, 전세계에서 이 모델을 사용 가능
- 국내 과학계 및 산업계에 신속, 저렴하게 국산 모델을 제공할 수 있고 동물대체시험법 기술 선진국으로서 국가적 위상도 높아질 것으로 기대

PEG를 활용한 지지체의 Elastic modulus 변화

 

 

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