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사람 3D 폐포 배양 기술로 코로나19 감염 기전을 규명하는데 성공
의학약학 KAIST (2020-10-26)

- KAIST·케임브리지대·질병관리청(국립보건연구원)·기초과학연구원·서울대 병원· (주)지놈인사이트 공동연구팀 개발
- 3차원 미니 폐포(肺胞) 배양 기술 및 코로나19 감염 모델 확립 성공
- 코로나바이러스의 폐 세포 파괴 과정을 정밀하게 규명, 치료제 개발에도 큰 도움


국내 연구진이 실험실에서 3차원으로 키운 사람의 폐포(허파꽈리)에 코로나19 바이러스를 배양해 감염 기전과 치료제 개발에 적용이 가능한 기술  개발에 성공했다.

국제 통계 사이트 월드오미터에 따르면 전 세계 누적 코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19) 확진자 수는 25일 기준 4,331만 8,941명으로 지난 18일(4,030만 1,609명) 4,000만 명을 넘어선 후 일주일 만에 4,331만을 돌파하는 2차 대유행이 점차 현실화돼 가고 있다.

KAIST는 의과학대학원 주영석 교수 연구팀이 인간의 폐포 세포를 실험실에서 구현하는 3D 미니 장기기술을 개발하고 이를 활용해 코로나19 바이러스가 인간의 폐 세포를 파괴하는 과정을 정밀하게 규명하는 데 성공했다고 26일 밝혔다.

이번 연구는 영국 케임브리지대학 이주현 박사를 비롯해 국립보건연구원 국립감염병연구소 최병선 과장·기초과학연구원(IBS) 고규영 혈관연구단장(KAIST 의과학대학원 교수)·서울대병원 김영태 교수와 KAIST 교원창업기업인 ㈜지놈인사이트와 공동으로 진행됐다.

공동연구팀의 이번 연구 결과는  `Cell Stem Cell' 10월 22일 字 온라인판에 실렸다. (논문명: Three-dimensional human alveolar stem cell culture models reveal infection response to SARS-CoV-2)

정확한 질병 기전의 이해를 기반으로 치료제를 효과적으로 개발하기 위해서는 실험실에서 사용 가능한 인체를 모사한 모델 사용이 필수적이다. 코로나19 바이러스는 생쥐 모델에 감염시키기가 어렵고, 특히 실험실에서 사용할 수 있는 폐 세포 모델은 존재하지 않기 때문에 직접적인 감염 연구의 한계가 존재해왔다.

공동연구팀은 이런 문제를 해소하기 위해 지속적으로 배양이 가능한 3차원 인간 폐포 모델을 새롭게 정립했다. 이를 이용하면 실험실에서 사람의 폐 세포를 이용해 코로나19 바이러스 등 각종 호흡기 바이러스의 질병 기전을 연구할 수 있기 때문이다. 더 나가서 3차원 인간 폐포 모델은 약물 스크리닝 등 치료법 개발에도 직접적으로 응용할 수 있다는 장점이 있다.

공동연구팀은 폐암 등 사람의 수술 검사재료에서 확보되는 사람 폐 조직을 장기간 안정적으로 3차원 배양할 수 있는 조건을 알아내는 데 성공했다. 실험 결과, 3D 폐포는 코로나19 바이러스에 노출되면 6시간 내 급속한 바이러스 증식이 일어나 세포 감염이 완료됐으나, 이를 막기 위한 폐 세포의 선천 면역 반응 활성화에는 약 3일가량의 시간이 걸렸다.

이와 함께 하나의 코로나19 바이러스 입자는 하나의 세포를 감염시키는 데 충분하다는 사실을 알아냈다. 감염 3일째 공동연구팀은 세포 가운데 일부분이 고유의 기능을 급격히 상실한다는 사실도 확인했다. 

공동 교신저자인 주영석 교수는 "이번에 개발한 3차원 인체 폐 배양 모델 규모를 확대한다면 코로나19 바이러스를 포함한 다양한 호흡기 바이러스의 감염 연구에 유용하게 사용될 것ˮ이라고 말했다.
주 교수는 이어 "동물이나 다른 장기 유래의 세포가 아닌 호흡기 바이러스의 표적 세포인 사람의 폐 세포를 직접적으로 질병 연구에 응용함으로써 효율적이고 정확한 기전 규명은 물론 치료제 개발에도 이용할 수 있다ˮ고 강조했다.

코로나19 바이러스 대응 기술개발을 위해서는 다양한 기관의 지원과 관련 연구자들의 협력 연구가 필수적이다. 공동연구팀의 이번 연구는 한국연구재단·질병관리청·기초과학연구원(IBS)·서울대학교 의과대학·유럽연구이사회(ERC)·서경배과학재단·휴먼프론티어과학재단의 지원을 받아 수행됐다.

 

□ 연구 개요

 1. 연구의 필요성

  ○ 2019년 12월부터 중국, 우한에서 발생하여 전세계로 확산된 COVID-19는 폐렴을 야기하고, 이로 인한 호흡부전으로 사망하는 환자들이 발생함.
  ○ 신종 코로나바이러스는 생쥐 모델에 감염이 일어나지 않는 바이러스로, 실험실에서 연구하기 위한 적절한 모델을 개발하는 것이 필요함.
  ○ 신종 코로나바이러스의 최종 감염지인 인간의 폐포를 실험실에서 장기간 배양할 수 있다면, 신종 코로나바이러스의 병태생리를 이해하는데 큰 도움이 될 수 있음.
  ○ 하지만 본 연구 이전에는 인체의 정상 폐조직은 3차원적으로 배양하는데 기술적인 어려움이 있었고, 섬유세포와 같은 다른 종류의 세포와 함께 배양하지 않고는 장기간 배양이 불가능 하였음.

 2. 연구내용
  ○ 인체의 폐포 줄기세포를 실험실에서 3차원적으로 장기간 (6개월이상) 배양할 수 있는 배양 조건을 세계 최초로 확립함.
  ○ 3차원 인체 폐 배양 모델이 인체의 폐와 구조적, 기능적으로 유사한지 면역형광염색, 전자현미경 촬영, 전사체 분석 등을 이용하여 비교 분석함. 그 후 SARS-CoV-2에 3차원 폐 배양 모델을 노출 시킨 후 바이러스 감염이 잘 일어나는 지를 바이러스 플라크 분석, 면역형광염색, 전자현미경 분석을 통한 세포내 소기관 변화로 확인하였고, 전사체 분석을 통하여 폐포세포의 선천 면역반응을 확인하였음. 단일세포 전사체 분석을 이용해 감염된 폐포가 급격히 활성을 차이가 있음을 확인함.
  ○ 바이러스 돌연변이 추적을 통하여, 하나의 바이러스만으로도 하나의 폐세포를 충분히 감염시킬 수 있음을 확인하였음.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 3차원 인체 폐포 세포 배양모델의 확립하고 이를 활용하여 신종 코로나바이러스의 병태생리를 규명하였음.
  ○ 인간의 폐 세포에서 신종 코로나 바이러스의 감염 기전을 최초로 정밀 규명하였음.
  ○ 이번 연구로 확립된 3차원 인체 폐 배양 모델을 응용하여 정확하고 효율적인 치료제 발굴 연구에 사용할 수 있는 플랫폼을 확립하게 됨.
 

신종코로나바이러스가 폐렴을 일으키는 기전 및 치료 방향을 실험실에서 연구할 수 있도록 인체의 폐포 구조와 기능을 3차원적으로 재현한 배양기술을 개발함

<그림> 연구 요약도
그림 설명: 신종코로나바이러스가 폐렴을 일으키는 기전 및 치료 방향을 실험실에서 연구할 수 있도록 인체의 폐포 구조와 기능을 3차원적으로 재현한 배양기술을 개발함. 본 모델을 신종코로나바이러스에 노출시킨 후 바이러스 감염 전후의 인체 폐세포의 구조적, 기능적 변화를 면역형광염색, 전사체 분석등을 통하여 다각도로 분석함. 그 결과, 하나의 폐세포를 감염시키는데는 단 한 개의 바이러스 입자만으로도 충분하고, 일부 세포에서는 감염된지 6시간이 되기 전에도 바이러스의 증식이 매우 활발하게 일어날 수 있음을 알 수 있음. 하지만 폐포의 면역 반응은 바이러스 증식이 활발해진 2-3일이 지나야 본격적으로 나타남. 면역 반응의 정도에 따라 세포는 바이러스 감염에 버틸 수도 있지만, 면역 반응이 충분하지 못한 세포는 상당히 많은 바이러스 입자들에 의해 세포 사멸의 길로 들어섬.


□ 연구 이야기

○ 연구를 시작한 계기나 배경은?

전 세계의 수많은 사람들이 코로나19로 고통을 받고 있는 상황에서, 사람의 폐의 구조와 기능을 잘 보여주는 삼차원 배양 모델 시스템이 있다면, 실험실에서 더 많은 사람들이 코로나19 연구에 대한 접근성이 높아져서 신종코로나바이러스에 대한 이해 및 치료제 개발에 시간을 단축할 수 있다고 판단하여 시작함.

○ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

사람 유래 폐 세포를 얻기 위해서는 병원의 도움이 필요함. 서울대학교병원 흉부외과 김영태 교수님 팀의 도움으로 수술 검체에서 환자의 동의 후 폐 세포를 확보하였음.
치명적인 바이러스를 세포에 감염시키기 위해서는 바이러스를 안전하게 다룰 수 있는 전문 실험실이 필요 (Biosafety Level 3; BL3). 질병관리청 최병선 연구관의 도움으로 안전하고 효율적인 감염 연구를 수행하였음.
본 모델은 그 자체의 중요성도 있지만, 앞으로 신종코로나바이러스를 정복하는 데 유용하게 쓰일 수 있는 도구적 중요성이 있음. 빠르게 모델을 확립하고 감염 연구 결과를 해석, 공개하기 위하여 한국과 영국의 줄기세포, 바이러스, 유전체, 이미징 전문가들이 공동연구팀을 구성하여 연구를 수행하였으며, 연구 시작 후 약 5개월 만에 성과를 올릴 수 있었음.

○ 이번 성과, 무엇이 다른가?

사람의 정상 폐 세포를 3차원으로 장기간 배양하는 것은 그동안 기술적인 어려움이 있었으나, 이를 배양 조건의 최적화로 극복하였음. 또한, 신종코로나바이러스가 정상 폐포 세포에 감염이 발생하는 초기 단계의 상호작용에 대해서는 그동안 알려지지 않았는데 이를 전자현미경 촬영 및 단일 세포 전사체 분석 등의 최신기법을 포함한 분석을 통하여 병태생리를 밝혔음.

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