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과학으로 본 코로나19 (COVID-19)
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바이오통신원   
코로나 중증환자 및 패혈증 조절 나노치료제 개발
의학약학 성균관대학교 (2020-10-26)

성균관대학교는 글로벌바이오메디컬공학과 박천권 교수 연구팀이 국내 공동 연구진 - 이원화(한국생명공학연구원), 안준홍(영남대학교병원), 박희호(강원대학교), 박우람 교수(가톨릭대학교) - 과 함께 코로나19(COVID-19) 및 패혈증(sepsis) 환자의 중증도를 선별할 수 있는 바이오마커를 발견하고, 이를 활용한 나노재료 기반 범용 치료후보 물질을 개발했다고 밝혔다.

코로나19 감염은 과염증 반응을 일으켜 국소 및 전신 조직 손상을 초래할 뿐만 아니라, 경증 호흡기 질환에서 중증 진행성 폐렴, 급성 호흡기 증후군 및 패혈증 같은 합병증을 유발한다. 하지만 코로나 바이러스에 대항하는 백신은 개발 중에 있으며, 렘데시비르와 같은 치료제들이 제한적으로 사용되고 있다. 또한, 중증으로 악화되거나 사망하는 환자들을 예측할 수 있는 바이오마커도 없는 실정이다.

이에 연구진은 코로나19 환자의 혈액을 이용하여 병의 경중을 예측할 수 있는 바이오마커를 발견하였으며, 바이오마커를 이용하여 중증환자의 합병증으로 인한 사망을 예방할 수 있는 생체재료 기반 나노 치료제를 개발했다.

중증 코로나 환자는 급성 호흡곤란 증후군의 증상을 보이고, 특히 폐 조직이 심하게 손상된다. 이에 대응해 호중구와 같은 다양한 혈액내 면역세포들이 바이러스 감염으로부터 숙주를 보호하기 위해 면역반응을 보이지만, 지나치면 오히려 독이 되어 정상세포를 공격한다. 이러한 호중구의 비정상적인 활성화로 인해 과염증반응으로 세포가 사멸되는 과정을 NETosis(neutrophil extracellular trap formation)라고 하며, NETosis 현상은 급성 호흡기 증후군 및 패혈증 등 여러 합병증을 유발한다.

본 연구에서는 중증 코로나 환자의 혈액에서 NETosis 관련 인자들이 정상인과 경증 환자에 비해 매우 높게 발현되는 반면, 이를 억제할 수 있는 체내 DNase-Ⅰ의 농도가 매우 낮음을 확인했다. 또한 패혈증과 같은 여러 합병증을 유발하는 NETosis를 억제하기 위해 생체재료 기반 나노기술을 이용하여 장시간 체내 DNase-Ⅰ의 혈중농도를 유지하는 신개념 나노입자를 개발했다.

연구팀은 오징어 먹물의 주성분인‘멜라닌’의 우수한 생체적합성과 접착특성에 착안하여 체내에서 장시간 순환 가능한 나노입자를 제작했으며, NETosis의 주성분인 DNA를 분해하는 생체분자인 DNase-Ⅰ를 멜라닌 나노입자 표면에 접착시켜 혈중에서 장시간 치료효과를 보이는 나노입자를 제작했다.

또한, 중증 코로나 바이러스 환자샘플과 패혈증 동물모델에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 생체적합성 멜라닌 나노입자를 투여하는 것이 DNase-Ⅰ 단독 투여보다 유의미한 차이를 보이며, NETosis를 억제함으로써 과염증 반응을 낮춰 전신 염증을 완화하고 사망률을 낮추는 것을 확인하였다.

박천권 교수는 “이번 연구는 중증 코로나 바이러스 환자가 급성 호흡기 증후군, 폐렴, 패혈증으로까지 진행되는 것을 예방하는 데 도움을 줘 코로나 바이러스 치료에 큰 효과를 보일 것으로 기대를 모으고 있다”고 말했다.

과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구실 및 개인기초연구(신진연구) 지원으로 수행된 이번 연구 성과는 국제학술지 어드밴스드 사이언스(Advanced Science)에 10.20(화) 온라인 게재되었다.
 

DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자 제작 및 생체 적용 모식도

(그림 1) DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자 제작 및 생체 적용 모식도
(a) 삼중 코팅법에 의해 제작된 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자 의 구조.
(b) 제작된 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자가 코로나19 중증 환자의 폐에서 NETosis를 억제시켜 패혈증 진행을 억제하고 코로나19를 치료하는 과정

코로나19 중증 환자 혈액에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 치료효과 평가

(그림 2) 코로나19 중증 환자 혈액에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 치료효과 평가
(a) 코로나19 중증환자의 혈액 샘플에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 효능 평가; DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자를 투여한 그룹에서 NETosis 인자들을 억제하는 효과를 보임
(b) 코로나19 중증환자 중 패혈증이 있는 환자의 혈액 샘플에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 효능 평가; DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자를 투여한 그룹에서 NF-κB 활성 저해를 통해 사이토카인의 발현이 감소하며, 사이토카인 폭풍 현상을 억제하는 효과를 보임

패혈증 동물 모델에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 치료효과 평가

(그림 3) 패혈증 동물 모델에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 치료효과 평가
(a) 패혈증 동물 모델에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 효능 평가; DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자를 투여한 그룹에서 패혈증으로 인한 사망률을 낮추는 효과를 보임
(b) 패혈증 동물 모델에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 효능 평가; DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자를 투여한 그룹의 폐 조직에서 패혈증으로 인한 폐 손상의 치료 효과를 보임
(c) 패혈증 동물 모델에서 DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자의 효능 평가; DNase-Ⅰ이 코팅된 멜라닌 나노입자를 투여한 그룹에서 NETosis 관련 인자들을 억제하며 패혈증 치료 효과를 보임

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