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코로나19로 인한 폐손상 염증 유발 단백질 발견
생명과학 한국생명공학연구원 (2020-10-22)

국내 연구진이 체내 지방 생합성 조절 단백질(SREBP, 이하 조절 단백질)이 코로나 감염 환자에서 사이토카인 폭풍으로 인한 폐 손상을 유발함을 밝혔고, 해당 단백질을 활용한 중증도 진단/치료 표적이 될 수 있음 발견하였다. 향후, 체내 에너지 대사 조절을 통한 감염성 및 노인성 염증질환 치료제 개발에 결정적인 기여를 할 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원(이하 생명연) 노화제어전문연구단 서영교 박사팀(주 교신저자: 서영교 박사, 제1저자: 이원화 박사)과 영남대학교, 경북대학교 연구팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 한국생명공학연구원의 주요사업과 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업의 지원으로 수행되었고, 시그널 트랜스덕션 타겟 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy, IF 13.49) 9월 3일자(한국시각 9월 04일) 온라인 판에 게재되었다.
 (논문명 : COVID-19-activated SREBP2 disturbs cholesterol biosynthesis and leads to cytokine storm)

조절 단백질은 콜레스테롤의 생합성 경로에 관련되는 효소를 활성화하여 간을 비롯한 생체 각 조직에서 콜레스테롤 및 지질 항상성 조절과 선천적 면역반응 항진에 관여하는 핵심 인자이다.

연구팀은 바이러스에 감염된 환자에서 성숙한 조절 단백질이 염증 유발 전사인자로서의 활성을 보여 주었으며, 이때, 단백질이 혈액으로 분비되어 진단 표적이 될 수 있음을 발견하였다.

연구팀은 코로나19 감염환자 혈액으로부터 조절 단백질의 활성화 수준을 모니터링 하였으며, 염증성 사이토카인 방출 및 혈관 파괴에 관련되어 있는 증거를 확인하였다.

바이러스 감염시 조절 단백질 일부는 체내 독소 역할을 하여 코로나19로부터 중증으로 진행된 패혈증 환자에서 사이토카인 폭풍을 일으킨다.

따라서 환자의 혈액에서 조절단백질의 발견은 중증 코로나19 환자의 치료 목표를 결정하기 위한 적합한 바이오마커임을 의미하며, 심각한 패혈증 환자에서 사이토카인 폭풍 및 장기 손상을 예방하는 핵심 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.

연구책임자인 서영교 박사는 “이번 성과는 코로나19로 인한 급성 폐손상 등을 진단하거나 치료할 수 있는 표적으로 개발이 가능할 것”이라며  “해당 인자는 효율적 염증 치료제뿐만 아니라 계절 급성 감염증 질환, 노인성 대사 불균형 관련 질환 등의 치료제 개발에도 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.
 

연   구   결   과   개   요

□ 연구배경
○ 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 감염된 환자 중 상당수는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 패혈증과 관련되어 광범위한 조직 손상에 의한 다중 장기 부전(MOF)으로 사망을 초래할 수 있다. COVID-19 전염병을 통제 할 수 있는 효과적인 치료법 개발이 긴급하다.
○ 지질 항상성 조절 단백질 (SREBP)은 지질 콜레스테롤 생합성에 관여하는 유전자 발현을 조절하는 전사인자이다. SREBP는 스테롤 결핍 상태에서 소포체 (ER) 스트레스, 염증, 세포 자멸사 및 자가 포식 유전자 활성과 같은 다양한 병태 생리 과정에 연관되어 있다.
○ 바이러스에 감염된 세포는 인터페론, IL-6, IL-8 및 M-CSF등의 사이토 카인의 분비를 유도하고, 지질과 콜레스테롤을 분비하여 바이러스를 비활성화시키는 것으로 알려져 있다. 세포 내 콜레스테롤 농도가 감소할수록 SREBP의 활성이 증가하며, 예비연구 결과, 바이러스 감염 세포는 콜레스테롤 수치가 일시적으로 감소하여 SREBP-2가 활성화 되었다. 
○ 과도하게 활성화 된 SREBP-2와 NF-kB가 혈관 및 장기 손상을 유발할 수 있으며, 바이러스 감염 치료의 표적으로서의 잠재력을 입증입하였다.

□ 연구내용
○ 연구팀은 COVID-19 감염환자의 혈액으로부터 총 콜레스테롤, 고밀도 콜레스테롤(HDL) 및 저밀도 콜레스테롤(LDL) 농도가 정상인에 비해 턱없이 낮았으나, 사이토 카인의 발현에 관여하는 혈중 단핵세포(PBMC)에서 SREBP의 활성이 두드러지게 증가 해 있음을 발견하였다. 이는 COVID-19 감염이 SREBP에 의한 콜레스테롤의 직접 합성 경로를 억제하는 동시에 염증성 전사인자로서의 활성을 증가시킨다는 것을 시사한다.
○ 또한, 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 이미지 및 각종 패혈증 지표를 통해 COVID-19 중증이상 환자로 분류된 그룹에서 SREBP C 단편 수치가 급격히 증가하였음을 확인하였다. 급성염증 조건의 세포실험에서 SREBP 활성 억제제(Fato A)를 투여하거나, 염증 분자 NF-κB의 신호전달을 조절함으로써 IL-1β 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인 생성을 억제 할 수 있었다. 이는 사이토카인 폭풍의 회복 가능성을 시사하는 것이다.
○  COVID-19 환자의 SREBP 및 NF-kB 활성화 억제 효과를 동물모델에서 검증하기 위해 맹장 손상 급성 패혈증 생쥐의 생존율 테스트를 실시하였다. 약리학적 억제의 결과로 마우스 혈장에서 간-알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 및 아미노 전이 효소 (AST), 신장-혈액 요소 질소 (BUN), 염증-C- 반응성 단백질(CRP) 및 젖산염 탈수소 효소(LDH) 등의 다양한 조직 손상 지표가 호전됨을 확인 하였다.
○ 즉, 본 연구의 성과는 대사 항상성 조절인자를 표적으로 하는 감염성 질병의 감염 중증도 진단지표 및 치료제 가능성에 대한 새로운 이정표를 제시 하였다. 특히, 노화 세포 염증 억제 기술과 심혈관, 지방조직 특이적 염증 조절 지표를 표적으로 하는 실용화와 사업에 파급이 클 것으로 예상된다.

□ 연구성과의 의미
▶ 대사 항상성 조절인자의 새로운 기능: 감염성 질병의 치료제 개발 및 원천기술 연구 활용
❍ SREBP-2는 조직의 거의 모든 세포 유형에서 존재하기 때문에 그 억제는 감염성 질환에 대한 예상 치료 전략으로 작용할 가능성이 충분하다. 억제제와 shRNA를 사용한 SREBP-2 및 NF-κB의 약리학적 억제에서 알 수 있듯이 초기 단계의 억제는 실제로 조직 손상, 염증성 사이토카인의 과잉 생산 및 사망을 억제 할 수 있다. 심혈관질환 및 급성감염 질환 연구에도 활용가치가 클 것으로 예상된다.

○ COVID-19 환자의 혈액 단핵세포(PBMC) 및 동물 모델 실험 결과는 NF-κB 신호 및 SREBP-2의 억제가 감염성 질환 치료제로서 중추적인 역할을 할 수 있음을 시사한다. 또한, 염증에 의한 노인성 대사질환 치료 표적 및 노화 관련 원천기술 연구에 중요한 발판이 될 것이다.

▶ SREBP C 절편 분자의 바이러스 감염 중증도 진단지표
❍  또한, SREBP-2 억제제와 shRNA를 사용한 SREBP-2 및 NF-κB의 약리학적 억제에서 알 수 있듯이 초기 단계의 억제는 실제로 조직 손상, 염증성 사이토카인의 과잉 생산 및 사망을 예방 할 수 있다.
❍ SREBP-2 N-절편에 대한 심층연구에도 불구하고 효소 해리 된 SREBP-2 C-절편의 역할과 분비되는 추적 보고되지 않았다. 이 연구에서 SREBP C 절편은 환자의 혈장 및 배양 배지에서 분비 된 형태로 발견되었으며, PBMC 에서도 검출되었다. 이 결과는 SREBP C 절편이 세포 밖으로 방출되어 혈장을 순환한다는 것을 의미함. 따라서, 세포 외 분비는 진단 마커에 사용될 수 있다. SREBP C 분자의 이해의 폭은 높이고, 염증 신호전달 조절기술 개발과 이를 통한 관련 질환 치료제 개발에 크게 기여 할 것으로 기대된다.
 

코로나 환자의 SREBP 활성 기전  흐름도

그림 1. 코로나 환자의 SREBP 활성 기전  흐름도
- 사스-CoV-2 바이러스 감염에 의한 세포막의 콜레스테롤 소모는 SREBP-2의   활성을 유도하고, 염증 반응 과정에서 NF-kB의 활성 증가와 더불어   대량의    염증 사이토카인을 분비 한다.
- NF-kB와 SREBP2의 활성을 저해하는 표적 약물을 활용하여 cytokine storm과 과도한 혈관 염증반응을 통제할 수 있다.

 

혈핵중의 SREBP-2 C-절편의 수치가 COVID-10 감염의 중증도를 반영한다

그림 2. 혈핵중의 SREBP-2 C-절편의 수치가 COVID-10 감염의 중증도를 반영한다.

COVID-19 환자의 혈중에 SREBP-2가 활성화된 정도에 따라 SREBP-2 C-절편이 분비되었다(A and B). 또한, 심각한 패혈증 환자에서도 SREBP-2 C-절편의 분비가 증가 되었으며(C), 이는 SREBP-2 C-절편이 염증을 유도하는 감염병의 일반적인 지표로 사용 될 수 있음을 시사한다. LDH와 C-reactive protein수치를 확인함으로써, 조직손상의 정도를 예측하였으며(D and E) 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상에서 SREBP-2 C-term이 높은 환자의 폐가 많이 손상되었음을 확인 하였다(G).

 

세포 수준에서 SREBP-2 활성화 와 사이토카인 발현 조절 검증

그림 3. 세포 수준에서 SREBP-2 활성화 와 사이토카인 발현 조절 검증
 

    혈관내피세포(HUVEC)가 염증에 노출 될 때, SREBP-C 절편이 분비 됨을 확인 하였다(A 및 C). LPS 자극 후, 12시간 후 HUVEC에 콜레스테롤이 축적된 것으로 나타났다. 그러나 24시간후 감소하였다(D). 이는 콜레스테롤을 세포밖으로 보내는 단백질 ABCA1의 영향이다(E). HUVEC에서 LPS 자극은 염증성 사이토카인의 분비를 유도하는 반면(F 상단 패널), SREBP-2의 발현을 억제 한 후 LPS 자극하면, 사이토카인 폭풍을 억제 할 수 있음을 보여 준다 (F 아래 패널).

 

동물 염증 모델에서 SREBP-2 활성억제를 통한 감염병 조절 검증

그림 4. 동물 염증 모델에서 SREBP-2 활성억제를 통한 감염병 조절 검증

SREBP-2 억제의 효과를 치료제로서 검증하기 위해, 패혈성 쇼크를 유발하는  급성 염증 동물 모델을 사용하였다. SREBP-2 활성 억제제 FatoA를 투여 하였을 경우, 40% 의 생존율을 증가시켰다(A). 이때, 손상된 폐조직이 정상의 범위로 회복되었다(B). 급성염증조건에서SREBP-2의 발현을 억제하면 혈액으로 분비되는 (염증에 의한)세포 손상 표지 분자 ALT, TNF-a 및 MCP-1(C)의 분비가 개선되었다.

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