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혈액 한 방울로 바이러스 감염 여부 즉석에서 알아낸다
의학약학 UNIST (2020-09-23)

인체의 면역반응을 모방한 ‘인공 혈관 칩’에 혈액 한 방울을 떨어뜨려 바이러스나 세균 감염 여부를 즉석에서 진단하는 기술이 나왔다. 열과 같은 증상이 나타나기 전에 감염 여부를 알 수 있을 뿐만 아니라 복잡한 검사기가 필요 없어 현장에서 바로 쓸 수 있다.

UNIST 바이오메디컬공학과(BME)의 강주헌 교수팀은 병원균(세균, 바이러스 등) 감염 여부를 조기에 판별 할 수 있는 미세 유체 칩을 개발했다. 머리카락 수준으로 가느다란 관으로 이뤄진 칩에 감염된 혈액(유체)을 넣으면 혈액 속 백혈구가 유체 관(인공 혈관) 벽면에 달라붙는다. 감염된 사람은 벽에 달라붙는 백혈구 숫자가 건강한 사람에 비해 눈에 띄게 많기 때문에 저배율의 광학현미경만으로 감염여부를 쉽게 판독 할 수 있다.

검사에 소요되는 시간은 10분 내외로 짧다. 또 감염 극초기(감염된지 1시간)에도 감염여부를 알아 낼 수 있어 열과 같은 증상이 없는 잠복기 환자를 조기에 선별할 수 있다. 문진이나 체온 검진에 의존하고 있는 코로나 환자 선별방식을 획기적으로 바꿀 수 있을 것으로 기대된다.

연구팀은 면역세포(백혈구)가 감염이 발생된 부위로 이동하기 위해 혈관 내벽을 통과(혈관외유출)하는 과정에서 혈관 내벽에 붙는 현상을 모방했다. 개발한 칩의 유체 관 벽면에는 감염 시 혈관 내피세포가 발현하는 단백질이 코팅돼 있다. 이 단백질은 혈액 속을 떠다니는 백혈구를 붙잡는 역할을 한다. 환자의 백혈구 표면에서도 혈관 내벽 단백질과 짝을 이루는 단백질 발현이 증가할 뿐만 아니라 이러한 백혈구의 비율이 높아진다. 이 때문에 환자의 혈액을 미세 유체 관에 흘렸을 경우, 유체 관 벽면에 달라붙는 백혈구 숫자가 건강한 사람에 비해 훨씬 많다.

 제1저자인 권세용 UNIST 바이오메디컬공학과 연구교수는 “감염시 혈관 내벽 세포의 특정 단백질의 발현량이 증가 한다는 사실은 익히 알려졌지만, 백혈구 표면의 단백질 발현량 증가와 그 단백질을 발현 하는 백혈구 비율의 증가는 이번 연구로 새롭게 밝혀진 사실”이라고 밝혔다.

공동 1저자인 아만졸 커마쉐브 (Amanzhol Kurmashev) 연구원은 “면역반응은 원인균에 상관없이 동일하게 일어나기 때문에 모든 종류의 세균, 바이러스 감염여부 진단에 쓸 수 있고, 감염병 뿐만 아니라 암 조기 진단에도 응용 할 수 있다고” 설명했다.

연구팀은 항생제 저항성 세균에 감염된 쥐로 개발된 미세 유체 칩의 성능을 테스트했다. 감염된 쥐의 혈액 한 방울 (50마이크로 리터)을 미세유체 소자에 흘려주었을 때 감염되지 않는 쥐보다 더 많은 양의 백혈구가 유체 관 벽면에 붙어 있는 것을 확인할 수 있었다. 또 감염 된지 1시간 밖에 지나지 않은 초기에도 정상쥐와 비교해 더 많은 양의 백혈구가 붙어 있었다. 감염 환자 조기 선별이 가능한 대목이다.

강주헌 교수는 “기존의 혈액배양이나 PCR검사 방법보다 더 빠른 시간 안에 진단 결과를 알 수 있고, 진단에 필요한 광학현미경도 이미지 확대에 필요한 배율이 낮아 스마트폰에 장착이 가능한 수준”이라며 “궁극적으로 5~10분 내에 감염여부를 진단하는 저렴한 휴대용 진단 시스템을 완성하는 것이 목표”라고 설명했다.

 그는 이어 “인체에도 동일한 면역 시스템이 있고, 인간의 백혈구는 실험에 사용된 쥐보다 수천 배 더 민감한 반응을 보이기 때문에 상용화 가능성이 높다”며  “병원과의 공동연구를 통해 환자를 선별하는 임상 연구를 계획 중”이라고 밝혔다.

연구 결과는 엘스비어(Elsevier) 출판사에서 발간하는 학술지인 ‘Biosensors and Bioelectronics’에 8월 29일자로 온라인 공개돼 출판을 앞두고 있다. 이번 연구는 과학기술정보통신부, 삼성전자미래육성센터, 교육부 등의 지원을 받아 수행됐다.

논문명: An inflammatory vascular endothelium-mimicking microfluidic device to enable leukocyte rolling and adhesion for rapid infection diagnosis


연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

 감염성 질환은 바이러스, 박테리아(세균), 곰팡이, 기생충과 같이 외부로부터 우리 몸에 침입한 병원체에 의해 일어나는 전신 염증반응으로 심각한 상황에서는 급성 패혈증으로 진행되어 노인이나 면역력이 약화된 환자의 치사율을 높일 수 있다. 세계적으로 매년 3,000만 명 이상의 패혈증 환자가 발생되고 있다. 패혈증은 알맞은 치료를 받지 않으면 한 시간마다 치사율이 8%씩 증가하기 때문에 패혈증 환자의 생존율을 높이기 위해서는 빠른 진단이 필요하다.
  하지만 현재 감염병 진단에 주로 쓰이는 혈액배양법은 수일이 소요되며, 사이토카인 농도 측정법과 PCR 진단법은 환자의 상태나 감염이 경과한 시간에 따라 거짓음성결과(감염이 됐지만 검사 결과가 무감염으로 나오는 경우)를 낼 수 있다.  또 감염 진단에 필요한 검사기기, 시약, 및 작업환경이 현장 진단에 적합하지 않기 때문에 응급실이나 중환자실과 같이 즉각적 현장 검사가 이루어져야 하는 공간에서 사용이 가능한 새로운 감염 진단 기술개발이 필요하다.
 또 최근 코로나바이러스감염증-19 (COVID-19)은 같은 전염병의 대유행 상황에서 효과적 방역을 위해서는 빠른 진단이 필수다. 다양한 회사들이 PCR기반의 진단 기술을 개발하고 있지만 실제 검역이나 일상 생황에서는 발열 측정과 문진표 작성만으로 잠재적 감염자를 선별하는 작업을 수행중이다. 무증상 감염자의 비율을 고려했을 때 발열 측정보다 더 정확하고 PCR 방법보다 빠르고 간단한 새로운 감염진단 기술의 개발이 요구되는 시점이다.


2. 연구내용

  인체 내에서 감염이 일어나게 되면 면역시스템의 활성화가 일어나고 면역세포와 염증성 혈관내피세포와의 상호작용이 증가한다는 사실에서 착안해 감염을 조기에 빠르고 쉽게 진단 할 수 있는 미세유체칩을 개발하였다.
 감염이 발생하면 감염원으로부터 신체를 보호하는 면역세포인 백혈구가 감염원으로 이동한다. 혈액 속을 떠다니던 백혈구는 혈관을 통과(혈관외유출)해 감염된 세포로 이동하게 된다. 현재까지는 혈관 내피세포의 특정 단백질 발현양의 증가가 백혈구 혈관외유출을 주로 유발하는 것으로 알려져 있었다. 혈관내피세포 표면에 P-셀렉틴, E-셀렉틴, ICAM-1등의 단백질 발현이 증가하는 것이다. 
  연구팀은 감염이 일어난 후 백혈구의 표면에 P-셀렉틴을 잡을 수 있는 단백질(PSGL-1)의 발현량과 P-셀렉틴과 E-셀렉틴을 각각 잡을 수 있는 PSGL-1, ESL-1을 발현하는 백혈구의 비율이 증가한다는 사실을 추가적으로 규명했다. 백혈구 표면의 단백질 발현량 및 발현하는 세포수 비율의 증가 또한 혈관외유출에 관여하는 것이다. 따라서 염증 상태의 혈관 내피세포를 모사한 미세유체채널에 혈액을 흘릴 경우, 감염으로 인해 활성화된 백혈구가 정상 상태에 비해 더 미세유체채널에 붙게 된다.
 연구팀은 염증 상태의 혈관 내피세포에서 발현되는 단백질 분자 중, 백혈구의 혈관외유출(Leukocyte extravasation)에 관계되는 대표적 단백질 분자인 P-셀렉틴, E-셀렉틴, ICAM을 미세유체관 내부에 도포해 염증 상태 혈관을 모사한 미세유체채널을 만들었다. 박테리아 등에 감염된 실험용쥐(Rat)의 혈액 한 방울 (50 μL)에 포함된 면역세포를 혈관내피를 모사한 미세유체소자 채널에 흘려주었을 때, 감염되지 않은 쥐의 백혈구보다 더 많은 양의 백혈구가 미세유체소자 표면에 달라붙는 것을 확인하였다. 특히, 감염된 지 1시간 밖에 지나지 않은 쥐의 백혈구도 미세유체채널 표면에 붙는 수가 급격히 증가하고 감염이 경과한 시간이 지나도 그 수가 정상 상태보다는 높게 유지돼 위음성 가능성이 낮다. 따라서 본 기술을 이용하면 빠른 시간 안에 정확하게 감염여부를 확인할 수 있을 것이다.

3. 기대효과

 기존의 방법으로 알아내기 어렵던 초기 환자의 감염 여부를 한 방울의 혈액을 통해 판별 할 수 있고, 측정기기의 구성이 단순해 현장 진단 등에 최적화된 기술이라 할 수 있다. 중환자실 등의 감염환자의 빠른 진단이 필요한 곳에서 활용될 경우 환자의 생존율을 높이거나, 기존의 발열 체크와 문진표 작성에 의존하고 있는 1차 선별 작업에 활용될 경우 보다 정밀한 전염병 방역시스템을 구축하는데 기여할 수 있을 것이다. 

미세 유체 칩의 구조와 유체 관에 부착된 백혈구

그림1. 미세 유체 칩의 구조와 유체 관에 부착된 백혈구 (A) 개발된 미세 유체 칩(좌)과 유체 칩을 측면에서 본 구조(우) (B) 미세 유체 칩의 사진과 백혈구의 부착(rolling)현상을 관찰한 사진. 건강한 사람의 경우 부착된 백혈구 숫자가 적다.

미세 유체 칩의 원리

그림2. 미세 유체 칩의 원리. 감염된 사람은 백혈구 표면에 발현되는 특정 단백질의 양과 이 단백질을 발현하는 백혈구 숫자(비율) 자체가 증가한다. 혈관 내피에서는 백혈구가 부착 할 수 있는 단백질이 발현된다. 연구진은 혈관 내피 단백질을 미세 유체 칩에 코팅해 감염여부를 진단 할 수 있는 진단 장치를 개발했다.

감염 시간, 감염원 종류에 따른 검사 결과 및 명시야(brightfield) 결과

그림3. 감염 시간, 감염원 종류에 따른 검사 결과 및 명시야(brightfield) 결과 (A) 감염 후 1시간 경과한 동물 모델(쥐)의 혈액을 이용해도 감염 여부를 확인할 수 있다. (B) E. coli, MRSA (항생제내성균), 내독소물질 (lipopolysaccharides, LPS) 등 다양한 감염원에 의한 감염에서 공통적으로 표면에 붙는 백혈구의 수가 증가함을 확인하였다. (C) 형광(Fluorescence)을 이용하지 않아도 명시야(brightfield)에서도 검사결과 측정이 가능하여, 스마트폰 같이 간단한 카메라 측정 장비로도 검사를 할 수 있음을 알 수 있다.

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