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[의학계의 Spectaculum: 임상시험] 수영장에서 신약 개발하기
의학약학 Mr. S (2020-09-23)

수영장에서 신약 개발하기


우울한 동물모델

수영을 통해서 신약을 개발할 수 있을까? 질문에 대한 답은.. 가능하다! 

강제 수영모델은 우울증의 증상을 반영하는 동물모델로 사용되었고 [1-5], 이 모델을 통해서 항우울제 렉사프로 (Lexapro, escitalopram)나 항우울제 설트랄린 (Sertraline) [6]의 효과가 명확하게 드러났다 [1, 5].

처음으로 이 방법을 개발한 연구자의 이름을 딴 포솔트 설치류 강제 수영모델은 동물 간의 다양성과 실제 사람의 우울증을 의미하는지 의문이 있었다 [7, 8]. 수영이라는 것은 어쩌면 복잡한 인간의 우울증을 반영하는 데에는 너무나도 단순한 실험인지는 모른다. 그렇지만 수영장에서 신약이 성공적으로 개발되었다 [1, 2].


시궁쥐(Rat)의 수영으로 사람을 치료하기

제임스 올즈의 실험인가요?

(L'expérience de James Olds ?) [9]

우리나라에 “뇌”라는 제목으로 베스트셀러가 되었던 책이 있다 [9, 10]. 여기에 나오는 쥐는 생쥐 (학명 Mus Musculus, 영어 House Mouse, 불어 Souris)였다. 베르나르 베르베르는 프랑스 사람이었고,  그는 생쥐의 “Souris”라는 단어와 웃음 짓다는 의미의 “Souri”를  함께 배치하는 문학적 판단에 따랐을 것이다.

둘 다 똑같은 “쥐”아닌가? 그렇지만 만약 과학적인 부분을 좀 더 강조했다면 시궁쥐 (학명 Rattus Norvegicus, 영어 Brown Rat, 불어 Rattus)라는 이름으로 책을 썼을지도 모르겠다. 실제 제임스 올즈의 실험은 1954년부터 시궁쥐로 진행된 것으로 보인다 [11-13].

앞서 신약 개발에 사용되었던 설트란린에 실험은 “생쥐”, “시궁쥐”, “일반 견” 과  “비글”에서 진행된 여러 결과들이 복합되어 출판되었다 [14].  수많은 실험 중에서 인간의 “우울증”을 대변한다고 판별된 강제 수영실험은 생쥐의 결과만 포함되었다 [14].  모든 동물이 포함될 필요는 없었을까?
 

생쥐 (Souris)?시궁쥐 (Rattus)! 달라도 너무 달라!

고양이와 호랑이는 인간의 관점에서 달라 보인다. 나는 고양이는 거리에서 흔히 마주치지만 길거리에서 호랑이를 만난 적은 다행히 없다. 앞으로도 없길 바란다. 게다가 나는 생쥐와 시궁쥐를 직접 대면한 적이 없다. 어쩌면 이것 때문인지 나는 생쥐 (Mouse)와 시궁쥐 (Rat)라는 단어를 거의 같다고 생각했던 적이 있다.

크기만 다를까? 왜 제임스 올즈의 실험은 시궁쥐로 주로 진행하였을까? 일단 시궁귀는 크기가 일반 생쥐보다 8배에서 10배 정도 크다 [7]. 성체 기준으로 볼 때 시궁귀는 약 230그램, 생쥐는 19그램이라고 한다. 고양이와 호랑이의 차이인 20-100배는 아니지만 10배면 상당한 차이다.  뇌는 생쥐가 0.4g이고 시궁쥐가 1.8g으로 4.5배 정도 차이가 난다 [15].

뇌신경학적으로도 다를까? 당연히 쥐의 뇌는 사람과 다르다. 그렇지만 생쥐와 시궁쥐 중의 비교라면 현재까지의 잠정적 결론은 시궁쥐가 좀 더 사람과 가깝다는 것으로 보인다 [7].  적어도 생쥐보다는 시궁쥐가 술을 더 좋아하고, 시궁쥐가 담배의 주 성분인 니코틴을 좋아하는 것으로 보인다 [7]. 적어도 5-HT6라는 세로토닌 수용체의 구조적, 뇌 지역별 분포 특성으로 볼 때 시궁쥐는 사람과 더욱 유사하다 [16].

처음 강제 수영모델을 만들었던 포솔트라는 연구자는 해당 모델에 대한 지속 연구를 하여 시궁쥐와 생쥐에서 반응성에 차이가 있다는 것을 확인하였었다 [3]. 의학적으로 사용되는 항우울제인 이미프라민을 생쥐와 시궁쥐에 처리를 하였을 때 포솔트 강제 수영모델에서 확인되는 시험치 (부동시간, Immobility time)가 감소하는 것을 확인하였지만, 통계적 유의미성은 시궁쥐에서 좀더 명확하였다.

그렇지만 이 실험이 신경관련 약물에 대해서 시궁쥐만 사용해야 한다는 것을 말하지는 않는다(약물 농도에 따른 선형 반응은 두 쥐의 종류에 모두 있었다). 해당 논문을 자세히 보면 4가지 시궁쥐 중에서 3가지 시궁쥐에서 통계적 유의미성이 확인되었고, 3가지 생쥐에서는 1개 종류에서만 통계적 유의미성이 확인되었다 [3].

생쥐와 시궁쥐, 다른 종류의 신약개발에서 차이가 없는 것일까?


신경과학과 종양학의 접점에서 시궁쥐의 가능성

최근 신경과 종양의 연관성이 더욱 부각되고 있다. 전립선암, 뇌암뿐만 아니라 최근에는 구강암에서도 종양에 대한 신경연결이 악성화에 영향을 준다고 연구되고 있다 [17-21]. 해당 논문에서는 주로 생쥐를 사용하면서 사람에서 발생하는 종양과의 유사성을 보여주고 있는데 [18], 신경 전달물질과 관련된 약물실험까지 연관된다면 생쥐 외에도 시궁쥐가 도움을 줄 수 있을지도 모르겠다.

생쥐보다 뇌의 크기가 상대적으로 크고, 항우울제에서 생쥐보다 강한 변화를 보였던 시궁쥐! 저자는 모든 쥐를 무서워하는 연구자이지만, 어쩌면 이 냄새가 강하다는 시궁쥐가 연구자들에게 새로운 돌파구를 열어 줄지 모른다.


참고자료

1. Koe BK. Preclinical pharmacology of sertraline: a potent and specific inhibitor of serotonin reuptake. J Clin Psychiatry. 1990;51 Suppl B:13-7.
2. Heym J, Koe BK. Pharmacology of sertraline: a review. J Clin Psychiatry. 1988;49 Suppl:40-5.
3. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. "Behavioural despair" in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine. Eur J Pharmacol. 1978;51(3):291-4.
4. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977;229(2):327-36.
5. Yankelevitch-Yahav R, Franko M, Huly A, Doron R. The forced swim test as a model of depressive-like behavior. J Vis Exp. 2015. https://doi.org/10.3791/52587.
6. 기자 김. 美 최고처방 정신과약 ‘알프라졸람’. 의학신문; 2010.09.2. http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=158443.
7. Ellenbroek B, Youn J. Rodent models in neuroscience research: is it a rat race? Dis Model Mech. 2016;9(10):1079-87.
8. 양병찬. [바이오토픽] 우울증 연구자들, 생쥐의 『강제수영검사』 재고(再考) BRIC; 2019. https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=307319&Page=1&SOURCE=6.
9. Werber B. L'Ultime Secret; 2003.
10. 김종성. [김종성교수의 뇌의 신비]'감정의 뇌' 변역계. 2003-04-20 17:40. https://www.donga.com/news/article/all/20030420/7936245/1.
11. Olds J, Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol. 1954;47(6):419-27.
12. Olds J. Runway and maze behavior controlled by basomedial forebrain stimulation in the rat. J Comp Physiol Psychol. 1956;49(5):507-12.
13. OLDS J, OLDS ME. Positive Reinforcement Produced by Stimulating Hypothalamus with Iproniazid and Other Compounds. Science. 1958;127(3307):1175-6.
14. Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG. Sertraline, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. J Pharmacol Exp Ther. 1983;226(3):686-700.
15. Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;3(31).
16. Hirst WD, Abrahamsen B, Blaney FE, Calver AR, Aloj L, Price GW, et al. Differences in the central nervous system distribution and pharmacology of the mouse 5-hydroxytryptamine-6 receptor compared with rat and human receptors investigated by radioligand binding, site-directed mutagenesis, and molecular modeling. Mol Pharmacol. 2003;64(6):1295-308.
17. Amit M, Takahashi H, Dragomir MP, Lindemann A, Gleber-Netto FO, Pickering CR, et al. Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer. Nature. 2020;578(7795):449-54.
18. Venkataramani V, Tanev DI, Strahle C, Studier-Fischer A, Fankhauser L, Kessler T, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature. 2019;573(7775):532-8.
19. Zeng Q, Michael IP, Zhang P, Saghafinia S, Knott G, Jiao W, et al. Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis. Nature. 2019;573(7775):526-31.
20. Venkatesh HS, Morishita W, Geraghty AC, Silverbush D, Gillespie SM, Arzt M, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019;573(7775):539-45.
21. Mauffrey P, Tchitchek N, Barroca V, Bemelmans A-P, Firlej V, Allory Y, et al. Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer. Nature. 2019;569(7758):672-8.

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Mr. S (필명) (연세대학교)

의과대학을 졸업하고 의학 연구에 매진하는 연구자. 필명으로 항상 궁금하면서도 흥미진진한 존재인 Mr. S를 사용하고 있다. 의학의 가장 재미있는 임상시험에 대해서 소개하기 위해 "BRIC 연재: 의학계의 Spectaculum"...

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