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[바이오토픽] 논란 많은 DNA 변형, 태반 발달의 핵심인 듯
생명과학 양병찬 (2020-07-29)

생쥐 연구에서, 메틸아데닌(N6-mA)이 태반의 성장을 가능케 하는 것으로 밝혀졌다.  
 

논란 많은 DNA 변형, 태반 발달의 핵심인 듯


▶ 포유동물의 유전자코드는 또 하나의 문자(letter)—또는 최소한 유의미한 각주(footnote)—를 얻었는지도 모르겠다. 기존의 교과서에서는 네 개의 DNA 빌딩블록(A, T, D, C)을 언급하며, 그 뉴클레오티드 염기(nucleotide base)들의 순서가 유전자를 명기(明記)한다고 설명했다. 그러나 후성유전학 분야의 연구자들은 거기에서 멈추지 않았다. 그들은 유전자 발현에 영향을 미치는 네 개의 '화학적 변형 버전(chemically modified version)'을 추가로 확인했다. 넷 중 셋은 '시토신(C)의 변형 버전'이고 나머지 하나는 '메틸화 아데닌(A)'인데, 메틸화 아데닌은 지금껏 '포유동물에서 존재하는지' 여부를 놓고 논란의 대상이었다.

이제 예일 대학교의 연구팀은 "생쥐의 배아세포에서 '메틸화 아데닌'을 풍부하게 발견했을 뿐만 아니라, 그것이 태반의 발달과정에서 핵심역할을 수행한다는 사실을 확인했다"고 보고했다. 메틸화 아데닌—줄여서 메틸아데닌(methyladenine)—은 세포에게 또 하나의 후성적 도구(epigenetic tool)를 제공하는 것으로 알려져 있었는데, 그 내용인즉 통상적인 발생과정이나 질병의 발병과정에서 유전자들의 스위치를 켜거나 끄는 것이었다. "이번 연구는 메틸아데닌이 유전자 조절에서 수행하는 역할을 이해하는 데 매우 중요하다"고 에모리 대학교의 유전학자 진펑(金鹏)은 논평했다.

동물의 세포들은 종종 메틸기(또는 다른 화학기)를 시토신에 첨가함으로써 유전자의 스위치를 켜거나 끄는 데 반해, 세균들은 주로 아데닌의 메틸화에 의존한다. 그러나 연구자들은 최근 5년 동안 초파리, 선충류, 개구리에서도 메틸아데닌을 탐지해 왔으며, 포유동물에서도 변형된 아데닌의 단서를 발견했다. "만약 포유동물에도 메틸아데닌이 존재한다면, 생물학의 흥미로운 층위(layer)가 새로 발견된 것이다"라고 하버드 대학교의 에릭 그리어(후성유전학)는 말했다.

그러나 동물에서 보고된 사례는 극소수였으며, 그리어와 다른 과학자들은 "상당수의 메틸아데닌은 세균의 DNA에 오염된 샘플, 장비, 심지어 (상업적으로 판매되는) 실험용 효소에서 비롯된 것"이라고 발표했다. 베이징 대학교에서 선충류의 메틸아데닌을 연구하고 있는 분자생물학자 류잉(刘颖)도 '세균의 DNA에 의한 오염을 배제하기가 어렵다'는 점을 솔직히 인정하고 있다.

그에 더하여, 많은 연구(이번 연구 포함)에서 사용되는 항체시퀀싱기법(antibody sequencing technique)은 종종 특이성이 부족하여, DNA와 RNA 속에서 그런 염기들을 분리하여 메틸아데닌을 정확히 골라내지 못한다. "그게 현실이다. 항체시퀀싱기법은 충분히 확고하지 못하다"라고 스웨덴 린셰핑 대학교(Linköping University)의 콜름 네스토르(분자유전학)는 말했다.

▶ 그러나 예일 대학교의 앤드루 샤오는 포기하지 않았다. 그가 이끄는 연구팀은 2018년 인간의 아교모세포종(glioblastoma)에사 다량의 메틸아데닌을 발견했는데, 그 경우에는 메틸아데닌이 뇌암(아교모세포종)의 성장에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 즉, 연구팀이 '아데닌에서 메틸기를 제거하는 단백질'을 억제함으로써 메틸아데닌을 축적시켰더니, 종양의 성장이 둔화되었다.

이번 달 초, 샤오는 칭화 대학교(清华大学)의 유전학자 리하이타오(李海涛)와 함께 《Nature》에 발표한 논문에서(참고 1), "건강한 생쥐의 세포인 영양막 줄기세포(trophoblast stem cell))—궁극적으로 태반이 된다—에서 메틸아데닌을 발견했다"고 보고했다. 메틸아데닌은 DNA 중의 「M/SAR 영역(M/SAR region)」에 만연한데, 이 영역은 유전체의 '활성화 영역'과 '비활성화 영역'을 나누는 일시적인 구획(temporary compartment)을 만드는 데 기여한다. 이 구획이 형성될 때, DNA의 이중나선은 일시적으로 풀린다.

메틸아데닌과 관련된 특이적 이슈들(세균의 DNA에 의한 오염을 배제하기 어렵고, 방법이 부정확하다)을 회피하는 데 유념하며 항체시퀀싱기법을 이용한 결과, 샤오가 이끄는 연구팀은 다음과 같은 4단계 과정을 발견했다. 첫째, '풀리지 않은 DNA' 속의 메틸아데닌은 SATB1—DNA를 푸는 데 필요한 단백질—의 결합을 억제한다. 둘째, 그리하여 '풀리지 않은 DNA'는 (영양막 줄기세포를 분화시키는) 유전자의 발현을 차단함으로써, 영양막 줄기세포의 성장을 중단시킨다. 셋째, 성장이 중단된 줄기세포는 증식하여, 완전한 태반을 형성하는 데 필요한 양을 충분히 확보한다. 넷째, 메틸기는 나중에 제거되고—그 과정은 알 수 없다—, 영양막 줄기세포는 마침내 태반으로 분화되기 시작한다.

【참고】 메틸아데닌이 하는 일

생쥐의 경우, 메틸아데닌(N6-mA)은 STAB1 단백질의 결합을 억제함으로써 '풀리지 않은 DNA'를 안정화한다. 이 경우 메틸아데닌의 기능은, 영양막 줄기세포로 하여금 증식하게 함으로써 태반으로 분화하기 전에 충분한 물량을 확보하게 하는 것이다.
 

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ⓒ Science

"연구팀이 발견한 과정은 인간의 태반발생에도 적용되는 것으로 보이며, 그 과정이 교란되면 배아의 성장 및 발달이 저해될 수 있다"라고 세인트루이스 소재 워싱턴 의대의 인디라 마이소레카(생식생물학)는 논평했다. "이번 논문은 매우 흥미롭다."

동물의 메틸화를 주장하는 연구자들도 이번 연구의 타당성을 인정한다. "이번 연구는 '포유동물의 시스템에서 메틸화의 중요성'을 뒷받침하는 역대급 증거를 제시했다"라고 시카고 대학교의 허촨(생화학)은 말했다. 허가 이끄는 연구팀은 지난 5월 《Molecular Cell》에 발표한 논문에서(참고 2), "포유동물의 세포에 산소가 고갈됐을 때, 메틸아데닌은 미토콘드리아의 DNA를 1,000배 이상 증가시킨다"고 보고했다. 그 논문은, 메틸아데닌이 수행하는 생물학적 기능에 대한 초기 단서를 제공한 것으로 평가된다.

Graphical Abstract

① N6-methyldeoxyadenosine(6mA) is enriched in human mitochondria DNA (mtDNA)
② METTL4(a putative mammalian methyltransferase) can mediate mammalian mtDNA 6mA methylation
③ mtDNA 6mA affects mitochondrial transcription, replication, and activity
④ The 6mA level in mtDNA is significantly elevated under hypoxic stress


(이미지를 누르시면, 원본 이미지를 보실 수 있습니다. )

네스토르는 샤오의 신중한 실험에 찬사를 보내면서도, 세부적인 문제점을 지적한다. "메틸아데닌은 지난 몇 십년간 이루어진 후성유전학적 발견 중 하나일 수 있지만, 오염과 부정확한 방법이 만연할 경우 연구자들의 지나친 낙관론에 경종을 울릴 수 있다."

"설사 이번 연구결과가 후속연구에서 재연되더라도," 진펑도 네스토르에 가세한다. "변형된 아데닌을 '유전자코드'에 추가하는 것은 반대다. '후성유전학적 코드'라면 혹시 몰라도."

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2500-9
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520301118

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2020/07/controversial-dna-modification-could-play-key-role-placenta-development

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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