다양한 스토리를 담고 있는 연재를 만나보세요.
[의학계의 Spectaculum: 임상시험] 별볼일 없던 세포에서 수십조원의 블록버스터까지
Bio통신원(Mr. S)
“임상시험: 의학계의 Spectaculum”는
의학에서 가장 흥미진진한 임상시험의 과정을 사례를 들어 소개한다.
별볼일 없던 별같은 세포에서 수십조원의 블록버스터까지
이상한 아이디어: 종양 치료하는데 종양이 분비하는 단백질을 타겟한다.
1975년 하버드대의 유다 포크먼 박사는 신생혈관을 막으면 종양이 치료된다는 주장을 옹호하였다[1]. 수많은 사람들이 세포에서, 동물에서 혈관형성이 억제되는 것을 증명하였지만 종양은 반응이 없었다[2].
표피성장인자 (Epidermal growth factor)를 포함하여 TGFalpha, TGFbeta, TNF, angiogenin 등 왜 효과가 없었을까? 그러던 중 염기 섬유아세포 성장인자(basic FGF)가 가 발견되었고, 이것은 동물모델에서 혈관 생성에 매우 중요한 효과가 있다는 것이 밝혀졌다[2].
그렇지만 이 단백질의 가장 이상한 점은 소수성(Hydrophobic, 물을 밀어내는 성질) 신호의 펩타이드가 존재하지 않는 것이었다. 이것이 있어야만 세포의 막에 단백질이 갈 수 있는데 어떻게 된 일인가?[2]
무엇인가 있는 것이 분명했다. 이탈리아에서 미국으로 포닥을 위해 유학 온 페라라 나폴레옹은 이전 부터 연구하던 뇌하수체의 아무런 기능도 모르던 세포 (현재 뇌하수체 소포세포, Folliculostellate cell)가 있다는 것을 알게 되었고, 컬쳐 방법을 처음으로 기술하였다[3-5]. 계속 뇌하수체를 탐구하던 중 염기 섬유아세포 성장인자가 높은 발현을 한다는 것을 알게 되었고, 어쩌면 혈관 형성 인자가 떠다닐 것이라는 생각을 하고 간단한 실험을 했다[6, 7].
놀라운 일이 벌어졌다. 혈관세포에 소포세포의 상층액만 따서 넣었는데 혈관세포들의 엄청난 증식이 발견된 것이다. 페라라는 5일에 걸쳐 현미경을 보고 또 보았다. 수년간 뇌하수체에 대해 생각하면서 모르던 것이 한순간 나타나게 되었다[8].
당연한 성공? 먼저 도착한 실패 소식
페라라는 제넨택에서는 릴렉신이라는 약물을 개발하고 있었다. 포닥 과정을 마친 페라라는 이 프로젝트에 투입이 되어 열심히 일했다. 가끔 남는 시간이 있을 때는 자신의 관심사인 혈관생성인자를 연구했다.
결국 릴렉신이라는 약물의 임상시험을 실패했는데, 페라라는 제넨택의 연구진들의 도움으로 세계 최초로 혈관생성인자를 분리했다는 논문을 사이언스지에 게재하게 되었다. 그리고 이 약은 동물실험에서도 혈관생성을 억제하고 종양을 억제했다. 사실 논문 발표 전에 이미 페라라는 회사 동료들의 도움을 받아 항체까지 만들었던 상태였다. 그리고 제넨택은 이 프로젝트를 가장 우선순위의 과제에 설정했다.
1997년 전무후무하던 약이 탄생했다. 제넨택에서 혈관내피세포 생성인자 (VEGFA)억제제 아바스틴이라는 약이 발표되었다. 아바스틴은 인간화 시킨 마우스 항체여서인지 1상과 2상 임상시험은 수월하게 통과하고 3상에서 대규모 환자를 모을 수 있었다.
전이성 유방암 환자 시험과 진행성 대장암 환자로 시작한 대규모 시험.
아무런 변화도 없었다. 전이성 유방암 환자들은 이 약물 치료로 아무런 효과를 얻을 수 없었다.
Blockbuster: 하나의 약이 회사를 살리다.
제넨택의 모든 연구진은 이제 모든 것이 끝났다고 생각했다.
진행되던 대장암 환자의 임상 3상 시험도 끝이라고 생각했다.
모두 암울한 마음으로 기다렸다. 다음 임상시험들은 모두 물거품이 되는 것인가?
진행성 대장암 환자들은 그동안 한 번도 기존 항암치료보다 좋은 치료를 찾을 수 없었는데, 이 약물도 그렇게 될 것이라고들 생각했다.
모든 종양이 다른 생물학을 가지고 있는 것은 신비로운 일이다. 아바스틴에서도 신기한 일이 벌어졌다.
모든 연구진은 그동안 진행하던 양측 맹검을 걷어냈다.
402명의 환자.. 전체 생존기간 (Overall survival) 4개월이 연장되며 P value < 0.001이 나왔다[9].
NEJM논문이 나갔다. 그리고 월스트리트에서는 제넨택의 회사에 110억 달러를 추가해 줬다.
모든 종양에 대해 시험해 볼 때가 된 것이다.
가속 승인와 허가 취소
미국 식약처에서는 다른 임상시험들에 대해서 가속승인 (Accelerated Approval)을 진행했다. 전체 생존기간까지 볼 시간이 없다는 것이다. 희망이 없는 사람들에게 질병이 악화되는지 여부로 판단하는 무진행기간 (Progression Free Survival)만으로 가속승인을 허가해 주었다.
그 중 하나는 이전에 치료받은 적이 없던 HER2-음성 전이성 유방암 환자에 대한 아바스틴의 사용이었다. 시판 허가가 떨어지고 많은 환자들은 아바스틴 약물을 투여받았다.
2년이 지난 이후 미국 식약처는 약물의 전체 생존기간에 대한 효과가 없다는 것을 알게 되었다.
2011년 6월 해당 유방암 환자에 대한 미국 식약처 허가는 취소되었다.
미국 식약처는 부작용이 있을 수 있는 약이 생존을 연장시키지 못하면서 질병의 진행만 억제하는 것은 불필요한 약이라고 생각했다.
유방암에 대한 허가는 취소되었다[8, 10].
꾸준한 노력과 결과
수많은 종양들에 아바스틴이 들었다. 비록 아바스틴이 효과가 있는 종양과 없는 종양이 있었지만 결과들은 놀라웠고, 10여 개의 결과 논문이 뉴잉글랜드저널오브메디슨에 실렸다.
1989년 페라라가 혈관내피세포 생성인자를 발견한 이후 8년 만에 나온 신약 아바스틴!
2020년 현재 7가지 종양에 대해 효능을 인정받아 시판 중이다. 회사는 이 약을 통해서 엄청난 돈을 벌고 신약을 개발하고 있다. 새로 발생한 암에는 효과가 없고, 재발 암에는 효과가 있기도 한 혈관내피세포 생성인자를 타겟 하는 약[11].
페라라의 꾸준한 관심과 노력이 없었다면 불가능했겠지만, 그 이후로도 많은 인내와 노력이 있었다. 한때 혈관에 대한 돌풍을 일으켰던 아바스틴은 모든 약물 개발하는 사람이 공부해 봐야 할 약이다.
참고자료:
1. Brem, H. and J. Folkman, Inhibition of tumor angiogenesis mediated by cartilage. J Exp Med, 1975. 141(2): p. 427-39.
2. Leung, D.W., et al., Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science, 1989. 246(4935): p. 1306-9.
3. Ferrara, N., et al., Culture and characterization of follicular cells of the bovine anterior pituitary and pars tuberalis. Methods Enzymol, 1986. 124: p. 245-53.
4. Inoue, K., et al., The structure and function of folliculo-stellate cells in the anterior pituitary gland. Arch Histol Cytol, 1999. 62(3): p. 205-18.
5. Devnath, S. and K. Inoue, An Insight to Pituitary Folliculo-Stellate Cells. Journal of Neuroendocrinology, 2008. 20(6): p. 687-691.
6. Knies-Bamforth, U., C. Watson, and N. Ferrara, Napoleone Ferrara discusses Avastin™ and the future of anti-angiogenesis therapy. Drug Discovery Today, 2005. 10(8): p. 539-541.
7. Ferrara, N., et al., Pituitary follicular cells produce basic fibroblast growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A, 1987. 84(16): p. 5773-7.
8. Genentech. THE ENDURANCE RACE. OCT 13, 2016; Available from: https://www.gene.com/stories/the-endurance-race.
9. GELLENE, D., Scientist Converts Hunch Into Billion-Dollar Hope. LA times, MAY 30, 2003.
10. ORG, B.C., FDA Removes Breast Cancer Indication From Avastin. November 18, 2011.
11. Sandmann, T., et al., Patients With Proneural Glioblastoma May Derive Overall Survival Benefit From the Addition of Bevacizumab to First-Line Radiotherapy and Temozolomide: Retrospective Analysis of the AVAglio Trial. J Clin Oncol, 2015. 33(25): p. 2735-44.
본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
[기사 오류 신고하기]
의과대학을 졸업하고 의학 연구에 매진하는 연구자. 필명으로 항상 궁금하면서도 흥미진진한 존재인 Mr. S를 사용하고 있다. 의학의 가장 재미있는 임상시험에 대해서 소개하기 위해 "BRIC 연재: 의학계의 Spectaculum"를 집필 중이다. 참고로 Spectaculum은 흥미진진한 볼거리를 의미하는 라틴어.
다른 연재기사 보기
전체 보기