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장내미생물이 조절하는 새로운 노화조절 해법 찾았다
생명과학 한국생명공학연구원 (2020-07-16)

국내연구진이 예쁜꼬마선충과 대장균을 이용해 장내미생물이 조절하는 새로운 노화기전을 발견하였다. 향후 장내미생물이 노화에 미치는 영향을 연구함에 있어, 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원(이하 생명연) 노화제어전문연구단 권은수 박사팀(교신저자: 권은수 박사, 제1저자: 신민기 박사과정생)이 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부의 바이오의료기술개발사업과 생명연의 기관고유사업의 지원으로 수행되었고, 종합 과학 저널인 미국국립과학원회보(PNAS:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, IF 9.58) 7월 7일자(한국시각 7월 8일) 온라인 판에 게재되었다.
     (논문명 : Bacteria-derived metabolite, methylglyoxal, modulates the longevity of C. elegans through TORC2/SGK-1/DAF-16 signaling)

인체에 존재하는 장내 미생물은 종류가 다양하고, 수가 많기 때문에 특정 미생물이 노화에 미치는 영향성을 파악하는 것이 어렵다. 따라서, 장내미생물과 노화의 관계성을 연구하기 용이한 모델 개발이 필요하다.

연구팀은 예쁜꼬마선충과 대장균을 이용함으로써, 장내 미생물이 숙주의 노화를 조절할 수 있음을 확인하고, 단일 종의 장내 미생물이 숙주에 미치는 영향을 연구하기 위한 모델을 제시했다.

연구팀은 DNA 구조를 변형시키는 단백질(HNS)이 제거된 대장균에서 유해성 대사 물질(Methylglyoxal; MG)의 양이 감소함을 발견하였고, 이 대장균을 섭취한 예쁜꼬마선충에서 새로운 노화조절의 경로(TORC2/DAF-16)가 조절됨으로써 수명이 10 ~ 20% 정도 연장되었다는 것을 발견했다.

유해성 대사 물질(MG)은 활성산소처럼 생체내 단백질, 유전물질 등의 변형을 초래하여 파킨슨병, 당뇨병 등을 일으킨다고 알려져 있었으나, 이번 연구에서 장내미생물에서 발생한 유해성 대사 물질(MG)이 숙주의 세포신호전달 경로를 조절하여 노화를 조절하는 새로운 기전을 규명하였다.

연구책임자인 권은수 박사는 “동 연구성과는 세계 최초로 장내미생물에 의해 특이적으로 조절되는 새로운 노화조절의 경로를 발견한 것”이라며,

 “이 연구는 장내미생물에 의한 숙주의 노화 연구모델을 제시하고, 장내미생물에 특이적인 노화조절기전을 발견함으로써, 노화에서 장내미생물의 새로운 역할 및 분자 기전을 확인한 것”이라 밝혔다.

또한 “유해성 대사물질(MG)은 세포에 비특이적으로 손상을 입힘으로써 유해성을 나타낸다는 통념과는 달리, 숙주 생물의 특정 신호전달인자도 조절한다는 것을 발견했으며, 따라서 유해성 대사물질(MG)를 낮추는 것이 노인성 질병인 당뇨나 신경질환 등 관련 질병의 새로운 치료법이 될 수 있을 것.” 이라고 전망했다.

연   구   결   과   개   요

□ 연구배경

○ 인체에 존재하는 미생물은 1014에 달해서 인간 세포보다 10배 많으며, 이들을 통칭하여 미생물총이라고 한다. 인체의 미생물은 대부분 장내미생물이다.
○ 장내 미생물총은 개인의 연령, 건강 상태 및 식사 습관에 따라 역동적으로 변하는 것이 알려졌다. 또한, 장내 미생물총에 의해 숙주의 면역, 비만, 당뇨 및 암 등의 건강상태가 결정된다는 연구결과도 보고된 바 있다. 최근들어 장내 미생물이 숙주의 수명을 조절할 수 있다는 연구결과도 보고되었다. 하지만 장내미생물이 숙주의 수명을 조절하는 기전에 대해서는 연구가 미비한 실정이다.
○ 2016년에 해외에서 장내 미생물총이 숙주의 건강에 미치는 영향에 대한 연구는 크게 두 가지 경향으로 진행되었는데, 첫 번째는 정상인과 질병을 가진 환자가 보유한 장내미생물 DNA의 염기서열을 분석함으로써 장내미생물총을 프로파일하는 것(NIH – Human Microbiome Project)이다. 둘째는 정상 혹은 질병을 가진 사람의 fecal microbiota 를 무균 마우스(grem free mouse)에 이식함으로써, 이식받은 마우스의 표현형을 분석하는 것이다.
  - 위와 같은 연구방법은 특정표현형을 보이는 숙주의 미생물총을 있는 그대로 분석 혹은 활용하는 것으로 그 원인이 되는 활성균을 동정하거나, 활성을 보이는 분자적 기전을 연구하는 데에는 한계점을 가진다. 따라서 장내미생물 /숙주를 단순화하여 실험 할 수 있는 모델 시스템의 개발, 적용할 필요성이 있다.
○ 예쁜꼬마선충은 수명연구에 널리 쓰이는 모델동물이다. 최근들어 장내 미생물 모델로 제시되고 있으며, 장내 대장균의 NO(nitric oxide), CSF(quorum sensing pentapeptide), CA(colanic acid) 등의 물질이 예쁜꼬마선충의 수명을 증가 시켰다는 보고가 있다. 하지만 아직 장내미생물이 수명을 증가시키는 기전에 대한 연구는 미흡한 실정이다.
○ MG(methylglyoxal)은 거의 대부분의 생물체에서 생산되는 대사물질로써, DNA나 단백질의 구조를 망가뜨림으로써 세포 독성을 지니는 것으로 알려져 있다. 또한 당뇨나 신경성 질병인 파킨슨병의 원인이 되는 물질로도 알려져 있다.

□ 연구내용 및 연구성과의 의미
○ 대장균과 예쁜꼬마선충을 이용하여 장내미생물/숙주를 대체 하는 스크리닝을 수행하였으며, 이를 통해 대장균의 유전적 변이가 예쁜꼬마선충의 수명을 조절할 수 있음을 확인하였다.
○ 스크리닝 결과로부터, 예쁜꼬마선충의 수명을 증가시키는 HNS(histone like nucleoid structuring) 유전자의 변이체 대장균을 발굴하였으며, HNS 변이체 대장균이 예쁜꼬마선충의 DAF-16 전사인자를 활성화 시킨다는 것을 확인하였다.
○ HNS 변이체 대장균에 의해 예쁜꼬마선충의 DAF-16 전사인자가 기존에 알려진 상위기전인 IIS* 기전이 아닌 TORC2 기전을 통해서 수명을 증가시키는 것을 확인하였다.
   * IIS(Insulin/IGF-1 signaling) : 인슐린 유사 펩타이드에 의해 조절되는 세포 신호 전달 기전. 신호 억제 시 수명이 두배 이상 증가하며, 여러 생명체에서 공통적으로 보존되어 있는 신호전달기전.

○ HNS 변이체 대장균은 MG의 양이 감소되어 있으며, 이 때문에 예쁜꼬마선충의 TORC2 기전이 억제됨으로써 DAF-16 전사인자가 활성화 되고 수명이 증가한다는 것을 확인하였다.
○ 또한, HNS 변이체 대장균에 의해 예쁜꼬마선충의 DAF-16 전사인자가 활성화 된 경우 기존에 알려진 유전자 집단들과 다른 유전자 집단들이 조절되어 수명이 증가한다는 것을 확인하였다.
○ 본연구를 통해 대장균과 예쁜꼬마선충이 장내미생물에 의한 host의 노화 연구에 적합한 모델임을 확인했으며, 낮은 농도의 MG를 생산하는 장내미생물이 host의 전사조절인자인 DAF-16의 활성을 조절함으로서 host의 노화를 조절한다는 사실을 밝혀 낸 것이다. 이번 발견을 통해서 장내미생물과 노화 연구를 위한 새로운 길을 제시함과 동시에, 노인성 질병 치료를 위한 새로운 실마리를 제공했다고 볼 수 있다.


연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 장내미생물이 host의 노화를 조절하는 분자 기전 규명
2. 기존에는 MG가 DNA, 단백질을 직접 공격하는 것으로 알려 졌으나, 신호전달기전을 통해서도 수명을 조절하는 것을 밝혀냄

어디에 쓸 수 있나

1. 대장균과 예쁜꼬마선충을 이용한 모델 시스템을 장내미생물에 의한 host의 노화연구에 적용이 가능함.
2. 장내미생물에서 발생하는 MG의 제거를 통해 당뇨, 퇴행성 신경질환의 발병을 억제할 수 있을 것으로 기대됨

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 장내미생물에 의한 수명과 노인성 질병 조절에 대한 새로운 개념을 제시하는 기초연구로서, 인간에서의 적용에는 임상연구에 따라 실용화까지의 소요시간이 결정 될 것임

실용화를 위한 과제는

예쁜꼬마선충에서 발굴한 장내미생물의 수명조절 인자들이 포유 동물에서도 동일한 효과를 나타내는지 확인을 위한 시스템 개발과 그에 따른 추가 연구가 필요함.

연구를 시작한 계기는

장내미생물에 의한 숙주의 생리학적인 조절이 바이오 분야의 이슈로 대두되어 이번 연구를 시작하게 되었음. 수명의 연장과 노인성 질병의 치료를 장내미생물로 손쉽게 해결할 수 있지 않을까 하는 기대감을 가지고 연구를 시작하게 되었음.

에피소드가 있다면

실험을 시작하는 단계에서 변이체 장내미생물을 예쁜꼬마선충에 먹이고 수명을 평가하는 스크리닝만 6개월이 소요됨. 좋은 결과를 얻을 수 있을지 모른는 상황에서 6개월간 같은 작업을 반복을 했는데, 좋은 결과를 얻어서 다행이었음. 다시 하라고 하면 쉽게 엄두를 내지 못할 것 같음.

꼭 이루고 싶은 목표는

이번 연구를 통해 예쁜꼬마선충에서 장내미생물에 의한 새로운 노화조절기전을 발견했는데, 차후에는 포유류 동물을 거쳐 인간에게도 관련기전이 보존되어있음을 보이고 노인성, 신경성 질환의 해결책을 제시하고 싶음.

신진연구자를 위한 한마디

본 연구는 장내미생물이 예쁜꼬마선충의 노화를 조절하는 분자기전을 밝힌 것으로서, 메커니즘의 연결고리를 알아내지 못해 난관에 봉착한 적이 많았음. 관련 논문 검색과 꾸준한 실험을 통해 결과를 얻어냈는데, 이처럼 여러 방향에서 지속적인 노력을 통한다면 좋은 결과를 얻어낼 수 있을 것임.

HNS 장내미생물이 숙주의 수명을 약 20% 증가시킴. 이 수명증가에는 숙주의 DAF-16 전사조절인자가 필수적임

그림 1. (A) HNS 장내미생물이 숙주의 수명을 약 20% 증가시킴. 이 수명증가에는 숙주의 DAF-16 전사조절인자가 필수적임
(B) 노화에 따른 운동성 감소현상도 저해함
(C) 수명을 늘리는 반면, 성장속도의 감소등은 관찰되지 않음
이 사실은 HNS 장내 미생물이 숙주의 성장 저해 등의 부작용 없이 평균수명과 건강수명 모두를 증가시킴을 의미함

인슐린 신호전달 돌연변이에서 HNS 장내미생물에 의한 수명증가 현상이 여전히 관찰됨

그림 2. (A) 인슐린 신호전달 돌연변이에서 HNS 장내미생물에 의한 수명증가 현상이 여전히 관찰됨
(B) TORC2 돌연변이에서 HNS 장내미생물에 의한 수명증가 현상이 사라짐을 확인함. 이는 숙주의 TOCR2 신호전달에 의해 장내미생물의 수명조절 신호가 DAF-16 전사인자를 활성화 한다는 것을 의미함
(C) 실제로 인슐린 신호전달에 의해 DAF-16 전사조절인자가 핵안으로 이동해 활성화되는 것과는 다르게, HNS 장내미생물에 의해서는 DAF-16 핵이동이 관찰되지 않음. 이는 장내미생물에 의한 DAF-16의 활성조절이 인슐린 신호전달이 아닌 TORC2 신호전달을 통한다는 것을 의미함

메틸글라이옥살(MG)의 양을 측정한 그래프

그림 3. (A) 메틸글라이옥살(MG)의 양을 측정한 그래프. 야생형에 비해 HNS 장내미생물에서 MG의 양이 감소되어 있음
(B) 외부에서 MG를 처리해 주었을 때, HNS 변이체 대장균의 수명증가 현상이 사라짐. 이는 MG를 소량으로 생산하는 장내미생물이 숙주의 수명을 증가시키는 것을 의미함
(C) 실제 인간세포에 MG를 처리해 주었을 때, 노화세포의 수가 증가함을 관찰함. 이는 예쁜꼬마선충모델에서 검증한 장내미생물의 MG에 의한 수명조절현상이 인간에게도 적용될 가능성을 시사함
(D) 장내 미생물의 대사물인 MG에 의해 숙주의 전사조절인자의 활성이 조절되어 수명을 조절하는 모식도

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