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1mm 크기 예쁜꼬마선충에서 노화 늦추는 단백질 발굴
생명과학 한국연구재단 (2020-07-02)

손톱보다 작은 벌레에서 노화를 늦출 수 있는 힌트를 얻어냈다.

한국연구재단은 이승재 교수(한국과학기술원)와 김경태 교수(포항공과대학교) 연구팀이 예쁜꼬마선충에서 세포의 에너지 센서(AMPK 효소)를 활성화함으로써 수명연장을 돕는 새로운 장수유도 단백질 VRK-1의 기전을 규명해냈다고 밝혔다.
    ※ 예쁜꼬마선충 : 토양에 서식하는 1mm 크기의 선충. 20여년전 유전정보가 해독되어 2만 여 개의 유전자가 밝혀졌는데 약 40%는 사람과 유사한 것으로 알려져 있다. 1,000여개의 세포로 구성되어 있어 현미경을 통한 관찰이 쉽고 수명이 3주에 불과하며 번식이 빨라 다양한 돌연변이 연구가 용이하다. 실제 이를 이용한 다양한 노화조절유전자 백 여 개가 밝혀진 바 있고 노벨상 수상으로 이어지기도 했다.

우리 세포는 공복이나 운동에도 불구하고 에너지가 항상 일정한 수준으로 유지될 수 있도록, 세포의 에너지 수준을 꾸준히 모니터링하는데, 이 역할을 에너지센서인 AMPK가 맡고 있다.

실제 AMPK가 생쥐나 초파리, 예쁜꼬마선충에서 나타나는 식이 제한에 의한 수명연장을 매개하는 것으로 잘 알려져 있지만 이 과정에서 AMPK를 자극하는 상위조절자는 알려져 있지 않았다.

연구팀은 VRK1이 활성화될 때 예쁜꼬마선충 유전자 2만 여 개 가운데 단백질로 발현되는 패턴이 AMPK가 활성화될 때와 유사한 것을 알아냈다.

이에 인산화효소인 VRK1과 대사조절을 통한 노화조절자 AMPK와의 상관관계를 살펴보았다.
그 결과 VRK1이 AMPK를 직접 인산화시키며, 인산화된 AMPK가 미토콘드리아의 전자전달계 억제를 매개하여 수명연장 효과가 나타나는 것을 알아냈다.
    ※ 미토콘드리아 전자전달계 : 산소를 사용하여 세포 내의 에너지 ATP를 생성하는데 필수적인 과정 

실제 예쁜꼬마선충에서 미토콘드리아 전자전달계의 기능을 감소 시켜 수명이 늘어난 돌연변이는 VRK1를 활성화시켰으며, VRK1에 의한 자극에 반응하지 않는 AMPK 돌연변이 예쁜꼬마 선충에서는 이러한 수명연장 효과가 나타나지 않았다.

AMPK의 장수조절 효과를 유도하는 상위인자로, 여러 종에 걸쳐 잘 보존된 VRK-1의 역할을 새로이 규명한 이번 연구결과로, AMPK 이상으로 인한 대사질환 및 항노화에 대한 약물발굴 표적으로 VRK-1이 추가될 수 있을 것으로 기대된다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구지원사업, 중견연구지원사업 및 선도연구센터사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’에 7월 2일 게재될 예정이다.

주요내용 설명
<작성 : KAIST 생명과학과 이승재 교수>

키워드
life span, AMPK(AMP-activated protein kinase, 세포내 에너지 센서 역할을 하는 인산화효소), VRK1(단백질 인산화효소), round worm C. elegans(예쁜꼬마선충), mitochondria
논문명
VRK-1 extends life span by activation of AMPK via phosphorylation
저널명

Science Advances
저  자
이승재 교수(교신저자/한국과학기술원), 김경태 교수(공동 교신 저자/포항공과대학교), 박상순 석박사통합과정 (제1저자/포항공과대학교, 한국과학기술원 파견), 무랏 알탄(Murat Artan) 박사후연구원 (공동 1저자/IST, 오스트리아), 한승현 석박사통합과정 (공동 1저자/포항공과대학교)


1. 연구의 필요성
 ○ AMPK 효소는 세포 내 에너지 수준이 낮아질 때 활성화되는데, 활성화되었을 때 세포 내 대사를 조절하거나 유전자 발현을 조절하는 등의 작용을 통해 세포의 항상성을 유지하는 기능을 하는 인자이다.
 ○ 다양한 모델생물에서 AMPK 활성 촉진을 통한 장수 유도가 보고된 것을 볼 때 AMPK 활성의 중요성을 유추할 수 있다. AMPK를 직접적으로 활성화할 수 있는 상위 인자들이 연구되었지만, 장수에 관련된 상위 활성화 인자에 대해서는 알려진 바가 거의 없었다.

 2. 연구내용
 ○ VRK-1 인산화 효소의 수명 조절 역할과 그 기전을 알아보기 위해 예쁜꼬마선충을 모델동물로 이용하였다. 예쁜꼬마선충은 수명이 3주에 불과해 장수 조절 연구에 적합하며, 인간의 VRK-1과 AMPK 효소들이 예쁜꼬마선충에서도 잘 보존되어 있어 VRK-1과 AMPK의 기능과 작용 기전을 이해하기에 적합하기 때문이다.
 ○ 예쁜꼬마선충에서 VRK-1은 세포의 핵 내부에 존재하고 있었으며, VRK-1을 과발현한 경우 수명이 증가하였고, VRK-1의 발현을 억제한 경우 수명이 감소하는 것을 발견하였다. 이는 VRK-1의 기능이 장수를 유도한다는 것을 의미한다.
 ○ VRK-1이 장수를 조절하는 기전을 밝히기 위해, 연구팀은 VRK-1이 조절하는 전사체를 분석하였다. VRK-1이 조절하는 전사체 중 상당 부분이 AMPK가 조절하는 전사체와 동일하다는 것을 발견하였다.
 ○ 이 과정에서 AMPK 돌연변이가 VRK-1 과발현에 의한 수명 증가 효과를 상쇄하는 것을 통해, VRK-1이 장수를 유도하기 위해서는 AMPK가 필수적임을 보였다.
 ○ 사람의 세포주를 이용한 연구에서도 VRK-1이 AMPK를 직접적으로 인산화함으로써 활성화시킨다는 것을 규명하였다. 예쁜꼬마선충의 VRK-1 또한 AMPK를 인산화하였다. 이는 VRK-1이 AMPK를 인산화함으로써 AMPK의 활성화를 유도하는 것이 여러 종에 걸쳐 잘 보존되어 있음을 의미한다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ VRK-1 인산화 효소가 장수를 유도하는 인자라는 것을 처음으로 밝혀 새로운 장수 유도 인자를 제시했다는 점에서 의의가 있다. VRK-1은 예쁜꼬마선충뿐 아니라 인간에게도 잘 보존되어있기 때문에, VRK-1의 기능을 조절하여 인간의 노화와 장수를 이해하고 조절하는 기전을 밝히는데 기여할 것으로 기대된다.
 ○ AMPK는 세포 내 다양한 과정에 관여하고, 세포의 항상성 유지를 돕는 만큼 그 기능 이상은 다양한 질환과 노화와 깊은 관련이 있다. 따라서 AMPK의 활성을 조절하기 위한 약물 등 다양한 방법이 연구 및 시도되고 있다. 본 연구는 VRK-1이 AMPK를 직접 인산화한다는 점을 밝혀, AMPK 활성을 조절하는 새로운 인자로서 VRK-1을 발굴했다는 점이 중요하다. VRK-1 기능 조절을 통한 AMPK 활성화 조절 방법이 새로운 AMPK 기능 조절 방법으로써 이를 통해 노화 및 다양한 질환의 치료에 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

예쁜꼬마선충에서 VRK-1 단백질의 발현패턴 확인

(그림1) 예쁜꼬마선충에서 VRK-1 단백질의 발현패턴 확인
예쁜꼬마선충에서 초록색 형광(GFP)으로 표지된 VRK-1 단백질(가운데). 파란색 형광(DAPI)은 세포의 핵을 표지(오른쪽)한 것으로 VRK-1 단백질은 예쁜 꼬마 선충의 다양한 조직에서 발현된다.
출처 : 한국과학기술원 이승재 교수

VRK-1은 예쁜꼬마선충의 핵 내부에 존재한다

(그림2) VRK-1은 예쁜꼬마선충의 핵 내부에 존재한다.
예쁜꼬마선충의 VRK-1을 초록 형광 단백질 (GFP)로 표지하여 장 세포 내 위치를 나타내었다. 장 세포의 VRK-1은 DNA 염색 (DAPI 염색)을 통해 나타내어진 핵과 동일한 위치에서 나타나는 것으로 보아 핵 내부에 존재하고 있음을 알 수 있다.
출처 : 한국과학기술원 이승재 교수

VRK-1-AMPK를 통한 수명 연장 모델

(그림3) VRK-1-AMPK를 통한 수명 연장 모델.
예쁜꼬마선충과 인간 세포에서 세포 내 에너지 결핍과 같은 장수 유도 신호에 의해 VRK-1이 활성화되면 AMPK를 인산화하여 수명을 연장시킨다.
출처 : 한국과학기술원 이승재 교수

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