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[바이오토픽] 새로운 파킨슨병 치료 전략: 별아교세포를 뉴런으로 전환
의학약학 양병찬 (2020-06-29)

별아교세포(astrocyte)는 PTB라는 단백질을 발현하는 비뉴런 뇌세포(non-neuronal brain cell)다. 그런데 파킨슨병 생쥐모델에서, 별아교세포의 PTB를 고갈시킴으로써 뉴런으로 전환되는 잠재력을 살릴 수 있는 것으로 밝혀졌다.

새로운 파킨슨병 치료 전략: 별아교세포를 뉴런으로 전환

Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice / ⓒ Cell(참고 2)

▶ 파킨슨병 환자의 중뇌(midbrain)에 있는 흑질(substantia nigra)이라는 영역에서 퇴화하는 뉴런을 대체하는 방법은 뭘까? 한 가지 흥미로운 가능성은, 뇌 속에 풍부하게 존재하는 비뉴런세포(non-neuronal cell)인 별아교세포(astrocyte)를 뉴런으로 전환하는 것이다. 이번 주 Qian et al.이 《Nature》에 발표한 논문에 따르면(참고 1), 이런 초간단 전략을 파킨슨병 생쥐모델에 적용했더니 신경학적 결손(neurological deficit)이 완화되었다고 한다. 최근 Zhou et al.이 《Cell》에 발표한 논문과 더불어(참고 2), Qian et al.의 연구는 세포전환전략(cell-conversion strategy)을 이용한 신경퇴행질환 치료의 전망을 한층 밝게 한 것으로 평가된다.

피부세포나 별아교세포와 같은 세포유형은 in vitro에서—전사인자의 강제적 발현, 마이크로 RNA, 소분자 등을 통해—다른 종류의 세포로 전환될 수 있는데(참고 3, 참고 4, 참고 5, 참고 6, 참고 7, 참고 8), 그런 세포에는 (파킨슨병에서 손상되는) 도파민이라는 신경전달물질을 생산하는 뉴런도 포함된다(참고 5, 참고 8). 이러한 접근방법은 in vivo에서 생쥐 뇌의 별아교세포를 뉴런으로 전환하는 데도 사용되었다(참고 6, 참고 7, 참고 8). 예컨대, 뇌의 선조체(striatum)에 있는 별아교세포는 유도도파민분비(iDA: induced dopamine-releasing) 뉴런으로 전환되어, 파킨슨병 생쥐모델의 운동결손을 부분적으로 교정할 수 있었다(참고 8). 그러나 이런 접근방법을 이용해 생성된 iDA 뉴런은 (건강한 뇌에서 발견되는) 원격 신경연결(distant neuronal connection)을 형성할 수도 없고, 운동행동(motor behaviour)을 광범위하게 복구할 수도 없었다. Qian et al.과 Zhou et al.은 대안전략을 사용했는데, 그 내용은 별아교세포를 뉴런으로 효율적으로 재프로그래밍하는 것이었다. 즉, 그들은 PTB라는 RNA 결합 단백질을 고갈시켰는데, PTB는 별아교세포에 발현되어 뉴런의 분화를 억제하는 역할을 한다.

Qian et al.은 먼저, '생쥐 뇌의 피질 및 중뇌'와 '인간 뇌의 피질'에서 분리된 별아교세포를 이용해 in vitro 연구를 했다. 그들은 shRNA(small hairpin RNA)라는 RNA 분자를 이용하여, PTB를 코딩하는 유전자(Ptbp1)에서 전사된 mRNA의 붕괴를 촉진했다. 그랬더니 세 가지 유형의 별아교세포가 모두 뉴런으로 전환되었다. 한편, Zhou et al.은 유전체편집 기법인 CRISPR–CasRx를 이용해, 생쥐의 피질에서 분리된 별아교세포 속의 Ptbp1 mRNA를 고갈시킴으로써 동일한 효과를 얻었다.

다음으로, 두 연구팀은 in vivo에서 성체생쥐 뇌 속의 PTB를 고갈시켰다. Qian et al.은 유전자변형 생쥐를 이용하여, (바이러스 구성체에 적재되어 뇌에 도입된) Ptbp1에 대항하는 shRNA가 별아교세포를 겨냥하도록 했다. Zhou et al.은 야생형 생쥐의 별아교세포를 (CRISPR–CasRx 기구를 운반하는) 바이러스에 감염시켰다. 두 가지 전략 모두, 겨냥된 별아교세포를 뉴런으로 전환했다.

마지막으로, 두 연구팀은 파킨슨병 생쥐모델의 PTB를 고갈시켰다. 파킨슨병 생쥐모델은—인간 파킨슨병 환자와 마찬가지로—흑질에서 도파민분비뉴런이 고갈되어 있으며, 선조체(도파민분비뉴런이 투사되는 영역) 속의 도파민 수준이 비정상적으로 낮아, 운동행동의 결손이 초래된다. Qian et al.은 파킨슨병 생쥐모델의 흑질에 있는 별아교세포의 PTB를 고갈시켰고, Zhou et al.은 선조체에 있는 별아교세포의 PTB를 고갈시켰다. 두 가지 접근방법은 동일한 효과를 발휘하여, 감염된 별아교세포의 일부가 도파민분비뉴런으로 전환되고 운동행동이 회복되었다.

▶ 두 연구팀은 "PTB를 고갈시킴으로써, 별아교세포들을 '그들이 상주하는 뇌영역에 대체로 적절한 뉴런 유형'으로 전환시킬 수 있다"는 사실을 증명했다. 그렇다면 그런 특이성(specificity)은 구체적으로 어떻게 나타날까? Qian et al.에 따르면, "중뇌에 존재하는 별아교세포는 저수준의 전사인자(Lmx1a, Foxa2)를 발현하는데, 이 전사인자들은 중뇌발달과정에서 도파민분비뉴런 전구체에 발현되며, 도파민분비뉴런 전구체가 도파민분비뉴런으로 성숙하는 데 필요하다"고 한다(참고 9). 그런데, 중뇌의 별아교세포에서는 PTB가 고갈되면 Lmx1a와 Foxa2의 발현이 더욱 증가한다. 그와 대조적으로, 피질에 존재하는 별아교세포의 경우, PTB가 고갈되면 피질뉴런과 관련된 전사인자(Ctip2, Cux)의 수준이 증가한다. 그에 더하여, 흑질과 인근의 복측피개영역(ventral tegmental area)에 존재하는 별아교세포를 재프로그래밍하면, 각각 상이한 iDA 뉴런의 부분집합(흑질에서는 Sox6와 Aldh1a1을 발현하는 iDA 뉴런, 복측피개영역에서는 Otx2를 발현하는 iDA 뉴런)이 생성된다.

Qian et al.의 연구결과는 "뇌영역 특이적 전사인자(brain-region-specific transcription factor)가 「별아교세포 → iDA 뉴런 전환」에 기여한다"는 것을 시사한다. 그러나 그런 메커니즘은—선조체의 별아교세포는 다른 영역특이적 전사인자를 발현한다는 점을 고려하면—Zhou et al.이 선조체 별아교세포를 iDA 뉴런으로 전환할 수 있었던 이유를 설명할 수 없다. 그렇다면 선조체에서 「별아교세포 → iDA 뉴런 전환」이 일어난 메커니즘은 뭘까?

Zhou et al.의 경우, PTB를 고갈시킨 지 한 달 후 파킨슨병 모델 생쥐의 「별아교세포 → iDA 뉴런 전환」은 대조군 생쥐보다 거의 세 배나 효율적인 것으로 나타났다. 이러한 결과는, 별아교세포 자체(또는 주변 환경의 세포들)가 「별아교세포 → iDA 뉴런 전환」을 촉진하는 인자들을 발현함으로써 내인성(endogenous) 도파민분비뉴런의 상실에 반응했다는 것을 시사한다. 그리고 Qian et al.의 경우에는, '생쥐의 중뇌'에서 일어난 「별아교세포 → iDA 뉴런 전환」이 '분리된 중뇌의 별아교세포'에서보다 효율적이었다. 이는 국지적 뇌유래 인자(local brain-derived factor)가 모종의 역할을 수행했음을 시사한다. 그렇다면 세포의 안팎에서 국지적(local)이고 손상/질병특이적인 인자(local and damage- or disease-specific factor)를 찾아내는 것이 「별아교세포 → iDA 뉴런 전환」의 효율을 더욱 향상시키는 열쇠라고 할 수 있다.

▶ 두 연구에서 제기되는 흥미로운 의문 중 하나는 '별아교세포가 뉴런의 유전자를 지속적으로 억제하는 이유가 뭘까?'라는 것이다. 한 가지 가능한 설명은 세포의 발생적 기원(developmental origin)에 있다. 별아교세포와 뉴런은 「방사성 아교세포 전구체(radial-glia progenitor)」라는 공통조상을 갖고 있는데, 이것은 줄기세포와 유사한 세포로서, 일단 뉴런을 만든 다음 별아교세와 기타 뉴런을 뒷받침하는 아교세포들로 분화시킨다(참고 10). 그런데 생쥐의 발생하는 중뇌에서, 모든 방사성 아교세포 유형들은 Ptbp1을 발현하는 데 반해, 분화하는 뉴런 전구체와 뉴런들은 Ptbp1을 발현하지 않는다(참고 11). 아마도 중뇌의 별아교세포는—방사성 아교세포의 후손으로서—특정 프로그램을 상속받았는데, 이 프로그램은 'PTB가 고갈되지 않는 한 휴면상태에 있는 뉴런'을 만드는 것으로 보인다. 또한, Ptbp1은 중뇌에 존재하는 다른 유형의 세포들에도 발현되어 있는데(참고 11), 그중에는 혈관의 내피세포(endothelial cell)와 주위세포(pericyte cell), 뇌실강(ventricular cavity)의 내벽을 구성하는 뇌실막세포(ependymal cell), 미세아교세포(microglia)라고 불리는 면역세포가 포함되어 있다. 파킨슨병 동물모델에서, PTB 고갈을 통해 이런 세포들이 iDA 뉴런으로 전환될 수 있는지 여부는 후속연구를 통해 밝혀져야 한다.

☞ 「별아교세포 → 뉴런 전환」 경로

「방사성 아교세포 전구체(radial-glia progenitor)」는 줄기세포와 유사한 세포인데—생쥐의 발생하는 중뇌(midbrain)에서—PTB라는 단백질을 코딩하는 mRNA를 발현한다. 「방사성 아교세포 전구체」는 「별아교세포(astrocyte)라는 비뉴런 세포(non-neuronal cell)와 「뉴런」을 만들 수 있는데, 전자는 mRNA를 발현하지만 후자는 mRNA를 발현하지 않는다. 두 연구팀은 이번 주 《Nature》와 《Cell》에 실린 논문에서, "성체 「별아교세포」의 PTB를 고갈시킴으로써 「뉴런」으로 전환시켰다"고 보고했다. 파킨슨병 생쥐모델에서, PTB 고갈은 (파킨슨병에서 상실되는) 도파민분비뉴런(dopamine-releasing neuron)을 만들고 운동행동(motor behaviour)을 회복시킨 것으로 나타났다.

두 연구팀의 연구결과는 파킨슨병과 같은 신경학적 장애를 치료하기 위한 재생의학의 새 장(章)을 열 것으로 기대된다.


(이미지를 누르시면 원본 이미지를 보실 수 있습니다. )

이런 전략이 임상에서 유용하려면, 그 효율성을 향상시킬 필요가 있다. 그도 그럴 것이, 감염된 별아교세포의 60-65%가 iDA 뉴런으로 전환되지 않았기 때문이다. 이 비율을 더욱 낮추려면, 흑질 속의 별아교세포를 더욱 집중적으로 겨냥하거나, 비흑질 별아교세포를 iDA 뉴런으로 전환시키는 인자들을 도입해야 한다. 또한, 전환된 iDA 세포의 품질과 진실성(authenticity)을 단일세포 수준에서 결정하고, 원치 않는 세포가 탄생했는지 여부를 조사하는 것도 중요하다.  Qian et al.과 Zhou et al. 모두 "별아교세포가 iDA 세포 외에 다른 유형의 뉴런으로 전환될 수 있다"는 증거를 제시했다. 더욱이 Qian et al.에 따르면, 전환된 iDA 뉴런은 선조체보다는 주로 사이막(septum)에 투사하며, 사이막에 투사된 신경섬유 중에서 iDA 뉴런에서 온 것은 겨우 8%에 불과하다고 한다. 그러나 긍정적으로 말하면, iDA 뉴런이 선조체에 도달한 섬유 중 절반 이상에 기여했다는 것이다. 이러한 발견은—전환과정이 선조체의 도파민 수준과 운동행동을 복구했음을 증명한 것과 함께—iDA 뉴런에 의한 흑질선조체경로 재구성(reconstitution of the nigrostriatal pathway)의 기능성이 괄목할 만하다는 증거를 제시한다.

마지막 실험에서, Qian et al.은 자신들의 접근방법을 임상에서 사용하는 방법을 검토했다. 그 내용인즉 「안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO: antisense oligonucleotide)」라는 짧은 핵산을 이용하는 것인데, ASO는 mRNA에 결합하여 단백질로 번역되지 못하게 하는 역할을 수행한다. 그들은 PTB를 억제하는 ASO를 파킨슨병 모델 생쥐에게 국지적·일시적으로 전달함으로써, IDA 유사 뉴런을 만들고 운동행동을 회복시키는 데 성공했다. 이는 그들의 접근방법이 타당함을 증명하는 것이다.

'인간의 중뇌나 선조체에 있는 별아교세포도 iDA 뉴런으로 전환될 수 있는지', '전환된 세포 유형과 그 표적이 정확하고 장기간 안정적인지' 여부는 후속연구를 통해 밝혀질 필요가 있다. 방관자인 숙주 뇌세포나 전환된 세포의 부수적 손상(collateral damage)은 물론, PTB 고갈 전략에서 비롯된 모든 손상을 배제하기 위해, PTB 고갈과 임상적 방법(예: ASO 전달)의 안전성 역시 신중히 평가되어야 한다. 많은 의문들이 해결되지 않은 채 남아 있지만, 이상과 같은 유전자치료를 통해 세포를 대체하려는 전략의 단순성과 효율성은 매우 매력적이다. 두 연구팀의 연구결과는 파킨슨병과 같은 신경학적 장애를 치료하기 위한 재생의학의 새 장(章)을 열 것으로 기대된다.

Qian et al.의 논문은 이번 주 《Nature》의 커버스토리(참고 12)로 실렸다.

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2388-4
2. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2020.03.024
3. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2006.07.024
4. https://doi.org/10.1038%2Fnature08797
5. https://doi.org/10.1038%2Fnature10284
6. https://doi.org/10.1038%2Fnn828
7. https://doi.org/10.1016%2Fj.stem.2017.06.011
8. https://doi.org/10.1038%2Fnbt.3835
9. https://doi.org/10.1242%2Fdev.097394
10. https://doi.org/10.1146%2Fannurev.neuro.051508.135600
11. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2016.09.027
12. https://www.nature.com/nature/volumes/582/issues/7813

※ 출처: Nature 582, 489-490 (2020) https://www.nature.com/articles/d41586-020-01817-4

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양병찬(약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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