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빛을 쬐어 활성산소 발생시키는 광(光)역학 치료, 비만 대사성 질환에도 이용될 수 있을까
의학약학 한국연구재단 (2020-04-13)

대사성 질환(제2형 당뇨)에 의한 비만을 촉진시키는 장(腸) 호르몬의 분비를 빛으로 조절하려는 연구결과가 나왔다.

한국연구재단은 나건 교수(가톨릭대학교) 연구팀이 비만 환자에서 지방 축적을 돕는 장 호르몬, GIP※를 분비하는 K 세포를 제거하기 위한 표적 광(光)응답제를 개발했다고 밝혔다.

빛을 받으면 활성산소를 생성하는 광응답제는 활성산소에 의한 산화스트레스로 표적세포를 사멸시키는 광역학치료(PDT)의 주요 소재이다.
    ※ GIP(Gastric inhibitory polypeptide) : 십이지장 내 지방 및 탄수화물 존재에 반응하여 분비되는 장 호르몬. 십이지장을 덮고 있는 K세포에 의해 분비.

주로 종양세포 제거에 이용되던 광역학치료를 호르몬 분비 세포 제거를 통한 비만 대사성질환에 접목하려는 시도로, 내시경으로 원하는 부위에만 국소적으로 빛을 조사(照射), 정상세포의 손상을 줄일 실마리가 될 것으로 기대된다.

비만 및 당뇨 환자에서 식후혈당을 높이고 지방축적을 돕는 GIP는 비만 대사성질환 치료를 위한 표적이 될 수 있지만 현재 임상적으로 사용되는 GIP 억제 약물은 없다.

연구팀은 K 세포에만 특이적으로 결합하는 지방산을 광응답제에 접합, K 세포를 선택적으로 제거할 수 있는 표적 광응답제를 설계했다.

GIP 분비를 돕는 십이지장 표면의 K 세포를 찾아가 산화스트레스가 되는 활성산소를 생성시킬 수 있도록, K 세포 표면의 수용체에 결합할 수 있는 지방산을 접합한 것이다.

실제 생쥐모델에서 지방산이 없는 광응답제에 비해 지방산이 접합된 표적 광응답제는 K 세포가 많은 십이지장으로 3배나 더 많이 축적된 것으로 확인되었다.

십이지장 표면을 태워 K 세포를 제거하는 방식인 십이지장 점막 재표면술(duodenal mucosal resurfacing)이 이용되고 있지만, 내시경을 통해 빛을 쬐는 보다 안전한 방식으로 GIP를 분비하는 세포를 사멸시킬 수 있다는 가능성을 제시하였다.

연구팀은 고지방 식단으로 유도된 비만 및 당뇨 생쥐에 광응답제를 투여하고 십이지장에 빛을 쬐어 표적 광응답제의 작용을 확인하였다.

표적 광응답제로부터 생성된 활성산소가 K세포를 사멸시켜 혈장 내 GIP 농도가 낮아지고, 생쥐의 몸무게 및 지방량이 감소한 것을 확인하였다.

과학기술정보통신부·한국연구재단이 추진하는 기초연구지원사업(중견연구·기초연구실)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지‘바이오머터리얼즈(Biomaterials)’에 3월 26일 게재되었다.

주요내용 설명

<작성자 : 가톨릭대학교 나건>
< 논문명, 저자정보 >

논문명
Lipid photosensitizers for suppression of gastric inhibitory polypeptide in obese with type 2 diabetes
저  자

나건 교수(교신저자/가톨릭대학교), 이상희(제1저자/가톨릭대학교)


< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ○ 세계보건기구에 따르면 비만 환자의 80%가 당뇨병 환자이며, 이중 90%는 제2형 당뇨병 환자로 알려져 있다. 치료과정에서 체질량지수(BMI)가 35 이상이거나, 30 이상이면서 동반 대사질환(당뇨, 고혈압 등)을 지닌 환자들의 체중 정상화를 위해 1차적으로 비만 대사 수술이 권유되고 있다.
 ○ 비만 대사 수술에는 위 조절밴드술, 위 소매절제술, 루와이 위 우회술 등이 있다. 위의 크기를 줄여 섭취량을 제한하거나, 소화의 중추인 소장과 위 사이에 우회로를 만드는 수술이다.
 ○ 하지만 수술에 대한 부담, 해부학적 장기구조 변화에 따른 부작용과, 우회로 및 밴드로 인한 위암 발병 가능성이 보고되고 있다. 따라서 수술보다 쉽고 간단하게 비만 대사 수술의 효과를 보이는 치료방법 및 치료제에 대한 연구가 필요하다.
 ○ 음식이 장에 도달하면 소장 점막 세포들이 영양분을 감지하고 이를 흡수하기 위한 여러 신호전달경로가 시작된다. 인크레틴은 인슐린 분비에 관여하는 장 호르몬으로, 상부 소장에서 분비되는 GIP(Gastric inhibitory polypeptide)와 하부 소장에서 분비되는 GLP-1(Glucagon-like peptide-1)이 있다.
      ※ 인크레틴 : 음식을 먹었을 때, 소장에서 분비되는 작은 단백질 조각으로 인슐린 분비를 관장하는 강력한 장 호르몬. 상부소장에서 분비되는 GIP(Gastric inhibitory polypeptide)와 하부소장에서 분비되는 GLP-1(Glucagon-like peptide-1)이 있다.
 ○ 지방이 많은 음식물이 상부 소장에 빠르게 흡수되면 상부 소장이  과도하게 자극을 받으면서 장 호르몬인 GIP를 과량 분비한다. 반면, 하부 소장은 음식물에 의한 자극이 충분하지 못해 혈당조절에 중요한 장 호르몬 GLP-1을 분비하지 못한다.
 ○ 정상 체중의 사람에서는 GIP가 인슐린 분비를 촉진하지만, 비만 대사성 질환 환자의 경우 GIP의 인슐린 분비 기능이 약화되고 오히려 지방 축적에 관여한다. 따라서 비만에 직접적으로 관여하는 GIP 농도를 낮추기 위한 근본적인 접근이 필요하다.

 2. 연구내용
 ○ 광응답제에 빛을 조사하면 산소에 의한 화학반응으로 활성산소종이 형성되어 원치 않는 종양세포나 바이러스, 세균 등을 파괴시키는 광역학 치료의 원리를 호르몬 GIP 분비 조절에 접목하였다.
     ※ 광역학치료 : 빛을 조사하면 활성산소를 형성하는 광응답제를 이용하는 치료법. 광응답제에 특정 세포를 인식하는 물질을 접합하면 표적화 치료가 가능하며, 국소 부위에 빛을 조사하기 때문에 정상 세포의 손상을 최소화할 수 있다.
 ○ 이번 연구에서는 호르몬 GIP를 분비하는 K세포를 표적하기 위한 새로운 광응답제를 개발했다. 지방산을 인식하는 K세포의 특성을 이용해 광응답제에 지방산을 접합했다.
 ○ 개발한 지방산-광응답체는 K세포에 발현된 GPR119 수용체에 의해 인식되어 효과적으로 달라붙는 것을 확인했다. 이에 빛을 조사하면 활성산소가 형성되어 세포가 사멸하는 것을 확인했다.
 ○ 고지방 식이로 유도된 비만·당뇨 생쥐에 K세포 표적 광응답제 (지방산 -광응답제)와 비표적 광응답제를 투여한 후,십이지장에 빛을 조사하여 광역학 치료를 실행하였다.
 ○ 그 결과 지방산이 없는 대조군보다 십이지장에 광응답제가 약 3배 더 축적되는 것을 형광강도를 통해 확인했다.
 ○ 빛을 조사한 생쥐 실험군에서 혈장 GIP 수치가 감소함에 따라, 약 16.4%의 몸무게 감소, 약 58.2%의 지방량 감소, 및 혈장 인슐린 농도 증가가 관찰되는 등 대사활동이 원활해진 것을 확인했다.
      ※ 백분율(%) = (최종무게/광역학치료 전 무게) * 100

3. 연구성과/기대효과
 ○ 비만 대사성질환의 원인인 GIP 분비를 줄이고자 빛을 이용한 내시경 광역학 치료를 접목한 것이다. 지방산-광응답제를 경구 복용하여 효과를 보았으나, 향후 지방산-광응답제를 내시경에 부착된 스프레이와 빛을 사용한다면 비만 대사 수술에 준하는 효과를 나타낼 것으로 기대된다.

지방산-광응답제 접합제를 이용한 비만 대사성 질환 광역학 치료 개념도

(그림1) 지방산-광응답제 접합제를 이용한 비만 대사성 질환 광역학 치료 개념도
비만 및 당뇨 환자의 식후 혈당 증가 및 지방 축적에 관여하는 장 호르몬인, GIP의 분비를 줄이기 위한 광역학 치료에 대한 모식도이다. GIP를 분비하는 K 세포를 사멸시키기 위해, K 세포에만 특이적으로 결합할 수 있는 지방산을 광응답제에 접합한 표적 광응답제를 개발하였다. 광응답제 투여 후 십이지장에 빛을 조사하면 광응답제로부터 생성되는 활성산소가 K 세포를 사멸시켜 결과적으로 GIP 분비를 억제한다.

비만·당뇨 생쥐에서 K세포 표적 광응답제에 의한 GIP 분비 억제 효과

(그림2) 비만·당뇨 생쥐에서 K세포 표적 광응답제에 의한 GIP 분비 억제 효과
K 세포 표적 광응답제(지방산-광응답제)와 비표적 광응답제를 고지방 식이로 유도된 비만·당뇨 생쥐에 투여하였다. 표적 광응답제를 투여한 생쥐 실험군에서 K 세포가 많은 십이지장으로의 표적 효과가 확인되었다. 이에 빛을 조사하자 생쥐의 혈장 GIP 농도 감소, 지방량과 몸무게 감소 및 인슐린 농도 증가를 확인하였다.


연구 이야기

 <작성자 : 가톨릭대학교 나건>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구팀은 10년 넘게 광역학 기술을 이용한 다양한 질병 진단 및 치료에 대한 연구를 수행하고 있다. 광역학 치료는 주로 암 관련하여 연구가 이루어졌는데, 이밖에 바이러스, 박테리아 등의 다양한 생물체에 응용하고 질병의 범위 또한 넓혀가고 있다. 현장에서 큰 이목을 끌고 있는 내시경 광역학 기법이 쉽고 편리하게 적용할 수 있다는 점과 최소 침습적 시술이 각광받고 있다는 점에 착안하여 본 연구에 대한 아이디어를 얻을 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

먼저 GIP 억제에 관한 연구를 진행한 것에 의의가 있다. 혈당조절에 관여하는 인크레틴 호르몬은 GIP와 GLP-1으로 구성된다. 현재 내과적 약물로 각광을 받는 약물들은 GLP-1의 분해를 막거나 GLP-1과 비슷한 작용을 하는 합성 유사체로 생체 내 인크레틴 호르몬의 균형을 조절하기 위한 약물이다. 하지만 비만 및 당뇨 환자에서 식후 혈당을 높이는 결정적 요소인 GIP를 억제하는 약물은 현재 임상적으로 사용되지 않고 있다. 또한, 위장관의 해부학적 구조 변형을 동반할 수 있는 침습적 치료 대신 내시경적 시술로 침습성을 완화하고자 했다는 데 의의가 있다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

내시경을 이용한 최소 침습 비만 대사 시술로 활용될 수 있다. 현재는 일부 동물모델에서의 효과를 확인한 것으로 실용화되기 위해서는 이 표적 광응답제가 임상에서 효과가 어느 정도 지속되고, 시술이 끝나고 장시간 후에 어떠한 부작용들이 일어나는지에 대한 정확한 연구가 필요하다.

 

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