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[바이오토픽] 카모스타트메실산염, COVID-19 임상시험 시작
의학약학 양병찬 (2020-04-03)

카모스타트메실산염, COVID-19 임상시험 시작

The attachment protein "spike" of the new coronavirus SARS-CoV-2 uses the same cellular attachment factor (ACE2) as SARS-CoV and uses the cellular protease TMPRSS2 for its activation. Existing, clinically approved drugs directed against TMPRSS2 inhibit SARS-CoV-2 infection of lung cells. / Illustration: Markus Hoffmann, German Primate Center

▶ 팬데믹 시대에 '눈부신 속도로 움직이는 과학'의 사례가 또 하나 있다. 《Cell》에 실린 논문(참고 1)에서 저자들이 "카모스타트메실산염(camostat mesylate)이 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)의 인간세포 침입을 막을 수 있다"고 보고한 지 한 달도 채 안 지난 4월 3일, 덴마크 오르후스 대학교의 연구팀이 임상시험에 착수할 예정이다.

"만약 기승을 부리는 유행병에 영향을 미칠 수 있다면, 지금 당장 행동을 취하는 것이 마땅하다"라고 이번 연구를 지휘하는 올레 쇠고르(감염병 내과의)는 말했다.

덴마크의 연구팀이 그렇게 빨리 행동을 취할 수 있는 이유 중 하나는, 카모스타트메실산염이 이미 일본과 한국에서 (잠재적으로 치명적일 수 있는) 췌장염 치료제로 승인을 받은 상태이기 때문이다. 덕분에 충분한 안전성 데이터를 확보하는 것이 가능하여, 윤리위원회로 하여금 임상시험을 승인하도록 납득시킬 수 있었다는 후문이다.

또한, 이번 임상시험은 바이러스를 물리치는 새로운 접근방법을 증명하게 될 것이다. 전 세계의 연구자들은 기존의 약물들을 COVID-19의 잠재적 치료제로 전용(轉用)하려고 노력하고 있는데, 그중 대부분은 항(抗)바이러스제(예: 에볼라 치료제로 개발된 렘데시비르, HIV에 대항하는 복합제제인 칼레트라)를 물색하고 있다. 그러나 UCSF의 네번 크로건(분자생물학)은 또 하나의 가능성을 들여다보고 있다. "코로나바이러스는 독자적으로 살 수 없지 않은가? 즉 그들이 살고 복제하려면, 우리의 유전자와 단백질이 필요하다. 그런데 카모스타트메실산염은 그런 상호작용을 차단하는 수많은 후보약물 중 하나다. 다시 말해서, 그 약물들은 바이러스가 아니라, 숙주인 우리를 겨냥한다."

이러한 약물들을 찾아내기 위해, 과학자들은 바이러스와 숙주세포 사이에서 일어나는 '복잡한 분자댄스(molecular dance)'를 연구하고 있다. 예컨대, 연구자들은 선행연구를 통해 다른 코로나바이러스들—SARS와 MERS를 초래하는 코로나바이러스—이 세포를 감염시키는 메커니즘을 상세히 알고 있다. 첫째, 바이러스 표면에 발현된 스파이크(spike)라는 단백질이 인간세포의 ACE2라는 수용체에 결합한다. 둘째, 또 하나의 인간 단백질인 TMPRSS2가 스파이크 단백질을 절단함으로써, 바이러스로 하여금 세포와 융합한 후 내부에서 복제를 시작하게 한다.

단도직입적으로 말해서, 카모스타트메실산염은 TMPRSS2를 차단한다. 《Cell》에 실린 논문에서, 독일 영장류 센터의 슈테판 푈만(분자생물학)이 이끄는 연구팀은 "in vitro에서, 카모스타트메실산염은 폐세포가 SARS-CoV-2에 감염되는 것을 막았다"고 보고했다. "TMPRSS2가 인체 내에서 통상적으로 수행하는 역할은 불명확하다. 그러나 생쥐를 이용한 실험에서, TMPRSS2 유전자를 녹아웃 시켰더니 별다른 영향이 없는 것으로 나타났다"라고 푈만은 말했다.

카모스타트메실산염, COVID-19 임상시험 시작

Highlights(출처: Cell)
① SARS-CoV-2 uses the SARS-CoV receptor ACE2 for host cell entry
② The spike protein of SARS-CoV-2 is primed by TMPRSS2
③ Antibodies against SARS-CoV spike may offer some protection against SARS-CoV-2

덴마크의 임상시험에서, 환자들은 카모스타트메실산염 100mg(정제) 두 알과 위약 중 하나를 하루 세 번씩 5일 동안 투여 받게 된다. 이것은 일본에서 췌장염 환자들에게 투여되는 최대용량이며, 연구팀은 약물을 투여한 후 환자들의 증상을 모니터링하게 될 것이다. "가장 큰 문제는 '그 약물이 (바이러스의 표적인) 폐에 도달할 수 있는가?'라는 것이다. 우리는 그러기를 바랄 뿐이다"라고 푈만은 말했다.

덴마크 연구팀은 180명의 환자를 모집하여, 108명의 임상시험이 완료되는 대로(사후 추적기간 1개월 포함) 1차 분석을 수행할 예정이다. "약물의 효능은 3개월 내에 밝혀질 수 있다"고 이번 연구에 참여한 오르후스 대학교의 매즈 쾰비는 말했다.

▶ 크로건의 연구실에서는 (바이러스가 이용하는) 다른 단백질을 찾고 있다. 그 단백질—잠재적인 약물 표적—을 찾아내기 위해, 그가 이끄는 연구팀은 일종의 분자낚시(molecular fishing)를 하고 있다. 즉, 그들은 바이러스의 단백질에 분자핸들(molecular handle)—일종의 낚싯줄—을 부착한다. 그 다음, 그 단백질을 인간의 세포에 투입하여 미끼(바이러스 단백질)를 무는 인간의 단백질을 낚은 다음, 핸들을 당겨 밖으로 끄집어낸다.

크로건의 연구실은 최초의 SARS-CoV-2 유전자 시퀀스가 입수된 지 2주 후인 1월 2일 행동을 개시했다. 그로부터 며칠 후 바이러스가 이미 캘리포니아에서 확산되고 있는 것으로 밝혀지자, 크로건은 시간이 촉박함을 깨달았다. "나는 연구실로 달려가 모두에게, '현재 하고 있는 작업을 즉시 중단하고 24시간 내내 이 일에만 매달려라'고 말했다." 그는 회고했다. 그의 연구실은 3월 18일 대학이 셧다운되기 몇 시간 전에 마지막 데이터를 얻었다. "그것은 한마디로 ‘시간과의 피 말리는 경쟁’이었다."

3월 22일 출판전 서버 《bioRxiv》에 포스팅한 논문에서(참고 2), 크로건과 수십 명의 다국적 연구자들로 구성된 연구팀은, "SARS-CoV-2는 332개의 인간 단백질에 결합하는 것 같다"고 발표했다. "코로나바이러스는 대부분의 생물학적 과정(biological process)에 끼어든다. 그중에는 DNA 복제, 소포 운반(vesicle trafficking), 세포골격(cytoskeleton) 등이 있다"라고 크로건은 말했다.

"상당수의 단백질들에 있어서, 바이러스가 그것을 필요로 하는 이유는 명확하지 않다"라고 논문의 공저자인 파리 파스퇴르 연구소의 마르코 비뉴지(바이러스학)는 말했다. 어떤 단백질은 단순한 헛발질의 결과일 수도 있다. 그러나 많은 인간 단백질들은 다양한 기능을 갖고 있으며, 그 모든 것들이 알려진 것은 아니다. "바이러스는 하나의 단백질을 부차적으로 사용하거나, 심지어 하이재킹 함으로써 평소에 안 하던 짓을 할 수도 있다"라고 비누지는 말했다.

또한 문헌검색과 전 세계 과학자들을 대상으로 한 질문을 통해, 연구팀은 332개 중 66개 단백질에 작용하는 69개의 약물을 찾아냈다. 그중에는 카모스타트메실산염과 그 유도체인 나파모스타트(nafamostat)가 포함되어 있었는데, 후자도 TMPRSS2에 작용하지만 정맥으로 투여해야 한다는 문제점이 있었다. 또 한 가지 약물은 클로로퀸(그리고 그 자매 화합물인 히드록시클로로퀸)이었는데, 이것은 많은 주목을 받고 있지만 COVID-19에 대한 효능은 아직 증명되지 않았다(참고 3; 한글번역). 클로로퀸은 엔도솜(endosomes)의 산성도(酸性度)를 감소시키는데, 엔도솜이란 세포가 외부에서 들어온 물질을 섭취하는 데 사용하는 구획(compartment)인데, 코로나바이러스는 ACE2 수용체 대신 엔도솜을 이용하여 세포로 침투할 수 있다.

▶ 크로건의 연구팀이 목록을 작성한 지 불과 1주일 만에 과학자들은 세포배양을 이용하여 모든 약물들을 테스트하기 시작했는데, 그중에는 다양한 항암제부터 조현병 치료제 할로페리돌(haloperidol)에 이르기까지 다양한 약물들이 포함되어 있다. "그것은 중요한 데이터 세트다"라고 (크로건의 연구비 중 일부를 지원한) 로슈 약학연구 및 초기개발(Roche Pharmaceutical Research and Early Development)의 존 영(감염병 총괄책임자)은 말했다. "전 세계 모든 제약사들이 그 데이터세트를 들여다보며, 그것이 치료에 의미하는 바를 곰곰이 생각하고 있다."

그러나 영에 따르면, 숙주지향약물(host-directed drug)은 바이러스를 직접 겨냥하는 약물보다 유해(有害)할 가능성이 높다고 한다. "숙주와 그 기능을 공략하면, 안전성 위험이 증가하기 마련이다"라고 그는 말했다. 크로건의 바람은, 다른 용도로 승인된 약물들(예: 카모스타트메실산염)에 집중함으로써 그런 문제를 대체로 우회하는 것이다.

다른 한편, 바이러스는 그런 약물(숙주를 겨냥하는 약물)들에 대한 저항성을 획득할 가능성이 낮다. 왜냐하면 그 약물의 표적 단백질은 바이러스가 아니라 인간의 유전체에 코딩되어 있기 때문이다. (저항성은 HIV, 인플루엔자, 그 밖의 질병을 치료하기 위한 항바이러스제의 고질적인 문제다.) "만약 코로나바이러스 감염증 전반에 핵심적인 인간 단백질을 겨냥할 수 있다면, 더욱 광범위한 치료제가 탄생할 수도 있다"라고 크로건은 말했다. "그렇게 될 경우, COVID-22가 됐든 COVID-24가 됐든 모든 코로나바이러스를 무찌를 수 있는 약물을 개발할 수 있다."

만약 연구실에서 유망해 보이는 약물이 발견된다면, 어떤 약물이든 곧바로 임상시험에 진입할 수 있다. 69개의 약물 중에서, 27개는 이미 승인을 받았고 14개는 임상시험에 계류되어 있으며 28개는 전임상 검사를 받고 있다. "새로 발견된 약물들은 대부분 바이러스를 방해하는 것으로 보인다"라고 아이오와 대학교에서 코로나바이러스를 연구하는 스탠리 펄런은 말했다. "그것들은 유용할 수 있다. 그러나 렘데시비르와 마찬가지로 감염 초기에 사용되어야 하거나, 별로 도움이 되지 않을 수도 있다."

펄먼이 제시하는 방안은, 그런 약물들을 다른 유형의 (면역계를 억제하는) 숙주지향약물과 병용하는 것이다. "그런 접근방법은 역설적으로 들리지만, 면역계 자체는 바이러스와 싸우는 과정에서 COVID-19 환자의 폐에 상당한 손상을 입힐 수 있다"라고 독일 기센 대학교에서 폐감염을 연구하는 주자네 헤롤트는 말했다. "만약 당신이 숙주의 면역반응 없이 바이러스를 녹다운 시킨다면, 아무런 문제도 야기하지 않을 것이다. 그러나 바이러스 없이 숙주의 면역반응을 녹다운 시킨다면, 바이러스의 복제를 촉진하여 문제를 초래할 수 있다"라고 펄먼은 말했다.

연구자들은 면역반응을 억제하기 위해 다양한 화합물들을 물색하고 있다. 예컨대, 그들은 면역방어에서 일익을 담당하는 신호전달분자 두 가지—인터루킨 6(IL-6: interleukin 6)이나 보체요소 5(C5: complement component 5)—를 차단하는 항체를 사용하는 방안을 검토하고 있다. 그러나 헤롤트의 지적에 따르면, 환자의 면역계를 억제할 경우 다른 감염병(예: 폐의 세균감염증)에 취약해질 수 있다고 한다.

"이상과 같은 접근방법들이 결실을 맺는 것과 무관하게, '협동연구 정신'과 '발견의 속도'는 어두운 시대에 긍정적 시그널을 보내고 있다"라고 크로건은 말했다. "우리는 1월 24일 바이러스의 시퀀스를 다운로드 받았고, 그로부터 두 달 후 파리에서 약물을 테스트하고 있다. 이건 꿈같은 이야기다."

※ 참고문헌
1. http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30229-4.pdf
2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.002386v3
3. http://www.sciencemag.org/news/2020/03/insane-many-scientists-lament-trump-s-embrace-risky-malaria-drugs-coronavirus (한글번역 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=315535&SOURCE=6)

※ 출처: Science www.sciencemag.org/news/2020/04/these-drugs-don-t-target-coronavirus-they-target-us#

 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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  댓글 2 댓글작성: 회원 + SNS 연동  
회원작성글 Claisen re..  (2020-04-06 11:27)
1
감사합니다! 잘읽었습니다.
회원작성글 불사조  (2020-04-25 06:18)
2
좋은 정보에 감사드립니다
제가 궁금한점은
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