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[바이오토픽] 저온전자현미경, 구조생물학을 평정할 듯
생명과학 양병찬 (2020-02-17)

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Cryo-EM can provide three-dimensional structural information on biological molecules with near atomic-level resolution detail. This technology has opened the doors for researchers to visualize many new types of biomolecules that have escaped detection by traditional methods (such as membrane proteins and receptors). Membrane proteins represent 50 percent of the market currently targeted by drug developers.

단백질의 3D 형태를 결정하는 혁신적 기법이 붐을 이루고 있다(참고 1). 지지난주, 저온전자현미경법(cryo-electron microscopy)—줄여서 cryo-EM—에 의해 결정된 단백질과 다른 분자의 구조를 수집하는 데이터베이스에 1만 번째 구조가 입력되었다.

cryo-EM을 이용해 해명된 구조를 저장하는 유명한 데이터베이스인 「전자현미경 데이터뱅크(EMDB: Electron Microscopy Data Bank )」에 저장되는 구조는 최근 기하급수적으로 증가했는데, 그 주된 이유는 전세계의 연구소에서 사용되는 cryo-EM의 수가 폭발적으로 증가했기 때문이다. EMDB는 다른 현미경법으로 해명된 구조도 큐레이션하지만, 대다수의 구조는 cryo-EM을 사용해 해명된 것이다.

(이미지를 클릭하시면 크게 보실 수 있습니다.)


cryo-EM은 단백질을 비롯한 생체분자의 수용액을 급속냉동한 다음, 전자를 퍼부어 개별분자의 현미경 이미지를 만든다. 이는 분자의 3D 형태(또는 구조)를 재구축하는 데 사용되며, 이렇게 얻어진 구조는 단백질의 '작용 메커니즘'과 '질병에서 오작동하는 메커니즘', 그리고 '약물을 이용하여 단백질을 겨냥하는 방법'을 연구하는 데 유용하다.

지난 수십 년 동안, 구조생물학자들은 엑스선결정법(X-ray crystallography)을 선호해 왔다. 엑스선결정법은 단백질을 결정화한 다음 엑스선을 발사하여 회절된 빛의 독특한 패턴을 이용하여 구조를 재구축한다. 엑스선결정법은 고품질 구조를 생성하지만, 모든 단백질에 쉽게 적용되는 것은 아니다. 어떤 단백질의 경우 결정화하는 데 수 개월 ~ 수년이 걸리며, 어떤 단백질은 결정화가 아예 불가능하다. 그에 반해 cryo-EM은 단백질 결정을 요구하지 않지만, 저해상도 구조를 만드는 경향이 있어서 외면받아 왔다. 예컨대 cryo-EM은 리보솜의 구조는커녕 윤곽만 방울(blob)처럼 보여줄 뿐이어서, 어떤 과학자들은 그것을 블라볼로지(blobology)라고 조롱했었다.

완벽한 그림

"2012-13년 획기적인 하드웨어와 소프트웨어가 개발됨에 따라, '고감도 전자현미경'과 '정교한 소프트웨어'를 이용하여 기존의 이미지를 더욱 선명한 분자구조로 전환할 수 있게 되었다. 그리하여 cryo-EM이 오늘날처럼 성장할 수 있는 기반이 마련되었다"라고 영국 케임브리지 소재 MRC 분자생물학연구소(LMB: MRC Laboratory of Molecular Biology)의 쇼르스 스헤러스(구조생물학)는 말했다.

cryo-EM을 개발한 공로를 인정받아 2017년 노벨화학상을 공동 수상한 LBM의 리처드 헨더슨(구조생물학)에 따르면(참고 2), 그러한 진보가 이루어진 후에도 처음에는 성장속도가 느렸다고 한다. 왜냐하면, 소수의 연구소들만이 cryo-EM에 접근할 수 있었기 때문이다. 그러나 그들이 cryo-EM을 이용해 디테일한 분자지도를 만들기 시작하자, 다른 과학자들(그리고 그들이 소속된 연구소와 연구비 지원기관)의 눈이 휘둥그레졌다. "다른 데 투자하고 잘못된 의사결정을 했던 사람들이, 선두주자를 따라잡는 데 걸린 시간은 1년이었다"라고 헨더슨이 말했다.

헨더슨의 추정에 따르면, 2024년이 되면 cryo-EM에 의해 결정되는 단백질 구조의 수가 엑스선결정법에 의해 결정되는 단백질 구조의 수를 능가할 것이라고 한다. Cryo-EM은 이미 한 가지 범주에서 엑스선결정법을 대체했는데, 그것은 과학자들이 특별한 관심을 갖고 있는 '세포막에 결합된 단백질'이다. 그런 단백질은 많은 질병에 관여하며, 약물표적으로 간주되고 있다.

향상된 해상도

"지속적으로 성장하는 하드웨어와 소프트웨어 덕분에, cryo-EM에 의해 결정되는 분자구조의 해상도는 더욱 향상되고 있다"라고 스헤러스는 말했다.

처음에, 해상도가 높은 분자구조는 매우 안정적인 단백질에 국한되었는데, 그 이유는 기술의 한계를 시험하기 위해서였다. 그러나 시간이 경과함에 따라, 제멋대로 움직이는 단백질 중에서도 의학적으로 중요한 분자(예: 세포막 단백질)에 대한 고해상도 구조가 잇따라 발표되고 있다.
 


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"이제 '손쉬운 샘플'의 시대는 가고, 더욱 복잡한 문제를 해결하는 시대와 왔다"라고 EMBD 운영팀을 지휘하는 EMBL-EBI(European Molecular Biology Laboratory-European Bioinformatics Institute)의 아르단 팟와르드한(구조생물학)은 말했다.

헨더슨에 따르면, cryo-EM 구조의 폭발적 증가는 어느 시점에서 둔화될 거라고 한다. 그가 생각하는 주요 요인은 '가장 강력한 현미경의 가격'인데, 500만 파운드(미화 700만 달러)를 넘어설 수 있다. 또한 매일 수천 파운드의 운영비가 소요되며, 진동을 최소화하기 위해 전문화된 실험실이 요구된다. 헨더슨은 업체들에게 '저렴하면서도 성능이 우수한 현미경을 개발하여 기술을 더욱 더욱 널리 보급하라'고 설득하고 있다. "그렇게 되면, cryo-EM에 더 많은 돈을 투자해도 절대로 밑지지 않을 것이다"라고 그는 힘주어 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/news/the-revolution-will-not-be-crystallized-a-new-method-sweeps-through-structural-biology-1.18335
2. https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=287388&SOURCE=6

※ 출처: Nature 578, 201 (2020) https://www.nature.com/articles/d41586-020-00341-9
 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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