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[바이오토픽] 효소공학으로 더욱 향상된 초정밀 CRISPR 도구
생명과학 양병찬 (2020-02-11)

효소공학으로 더욱 향상된 초정밀 CRISPR 도구

© santannapisa.it

유전체 편집도구인 CRISPR의 초정밀 버전, 염기편집(base editing)의 성능이 더욱 향상되었다.

연구자들은 효소공학(engineering enzyme)을 통해 원치 않는 변이의 수를 줄임으로써, 유명하지만 오류를 범할 가능성이 높은 「CRISPR–Cas9 시스템에 기반한 기술」의 정확성을 한층 향상시켰다. 연구자들이 《Nature Biotechnology》 2월 10일호에서 보고한 효소는(참고 1), (하나의 DNA 문자를 다른 문자로 전환하는) 염기편집을 더욱 유용한 유전병 치료도구로 거듭나게 할 것으로 보인다.

2016년 처음 기술된 염기편집은(참고 2) 전통적인 CRISPR–Cas9 편집보다 우수한 제어능력을 자랑하지만, 여전히 무작위적인 비표적 변화(off-target’ change)를 유전체에 도입할 수 있다. 그러나 새로운 효소는 그런 오류의 가능성을 줄임으로써, 더욱 안전한 유전자치료법을 개발하는 데 기여할 것으로 보인다.

"인간 유전체편집 시대는 아직 취약한 초기단계에 머물러 있다. 그래서 우리 모두는 '역효과(adverse effect)의 위험을 가능한 한 최소화해야 한다'는 의무감을 느끼고 있다"라고 이번 연구를 지휘한 브로드 연구소의 데이비드 리우(화학생물학)는 말했다. "특히 유전체편집이 임상시험 단계에 진입하기 시작하면서, 그런 의무감은 과거 어느 때보다도 커졌다."

제어 가능한 CRISPR

염기편집은 유전체편집 수요를 발 빠르게 충족함으로써, 연구자들 사이에서 신속히 입지를 넓혔다. 'CRISPR–Cas9 편집'과 '염기편집'은 공히 Cas9이라는 효소(소위 유전자가위)를 사용하여, 가이드 RNA(gRNA)가 지정하는 위치에 있는 DNA를 조준한다. CRISPR–Cas9 편집의 경우, 연구자들은 Cas9을 이용하여 두 가닥의 DNA를 모두 절단한 다음, 세포의 DNA 복구 메커니즘(DNA-repair mechanism)에 의존하여 절단된 위치에 'DNA 시퀀스 변화'를 도입한다. 이 방법은 효과적이지만, '어떤 시퀀스를 도입할 것인지'를 거의 제어할 수 없다.

그러나 염기편집의 경우, Cas9은 DNA 절단능력이 불능화됨과 동시에 다른 효소에 융합되어, DNA 코드의 한 문자를 다른 문자로 (화학적으로) 전환한다. Cas9은 두 가닥의 DNA를 절단하는 대신, 다른 효소들을 표적위치로 안내하는 역할을 한다. 안내된 효소들은, 그 자리에서 특정한 문자를 다시 쓴다.

인간의 유전병 중 상당수—예컨대 겸상적혈구빈혈증—는 단일문자변이에 의해 초래되므로, 염기편집은 그런 장애를 치료하는 데 매력적인 접근방법이다.

리우와 동료들이 염기편집을 기술한 지 4년이 채 안 되었으며, 그 당시 비영리 생물학 보관소인 애드진(Addgene, 매사추세츠주 워터타운 소재)은 8,000개의 염기편집 도구를 수천 개 연구소에 배포했다. 그리고 2월 5일, 리우가 염기편집의 상용화를 위해 공동으로 설립한 빔 테라퓨틱스(Beam Therapeutics, 매사추세츠주 케임브리지 소재)는 1억 8천만 달러를 공모(公募)했다.

원치 않는 편집

그러나 염기편집은 여전히 최적화될 필요가 있다. 작년에 연구자들은 "시토신(C)을 티민(T)으로 바꾸는 데 사용되는 효소가 '지정된 표적'뿐만 아니라 '다른 무작위 위치'에도 작용한다"고 보고했다(참고 3, 참고 4). 이런 비표적 효과는 '염기편집을 이용한 유전자요법'에 대한 우려를 자아냈다. 왜냐하면 원치 않는 DNA 편집이 잠재적으로 해(害)를 끼칠 수 있기 때문이다.

이런 문제 중 일부는 유전체 전반에 무작위적인 변화가 일어날 수 있다는 것이며, 그것을 탐지하는 유일한 방법은 '편집된 유전체 전체를 시퀀싱하는 것'이었다. 이것은 성가실 뿐만 아니라 엄청난 비용을 수반한다.

이 문제를 해결하기 위해, 리우가 이끄는 연구팀은 세균과 인간의 세포에서 전(全)유전체를 시퀀싱하지 않고서도 비표적 변이를 찾아내는 방법들을 개발했다. 그런 방법들 중 하나에서, 연구팀은 세균에게 염기편집기를 삽입한 다음 항생제 저항성 여부를 테스트했다. 세균이 저항성을 나타내는 빈도가 높을수록, 염기편집기가 저항성 유전자를 효과적으로 변형했음을 의미한다.

 

효소공학으로 더욱 향상된 초정밀 CRISPR 도구


연구팀은 이번에 개발한 방법들을 이용하여 다양한 효소들(천연효소와 인공효소 포함)을 검사함으로써, 충실성이 높은 염기편집 효소를 찾아냈다. 그 결과, 비표적 변이가 적은 「C→T 전환 효소」의 컬렉션을 얻었다.

"비표적 변화를 감소시키는 능력은, 염기편집을 의학적 도구로 사용하는 데 매우 중요하다"라고 베이징에 있는 중국과학원(中国科学院) 산하 유전 및 발육생물학연구소(遗传与发育生物学研究所)의 식물생물학자 가오 차이샤(高彩霞)는 말했다. 가오에게는, '효소' 자체보다도 리우가 개발한 '방법'이 훨씬 더 흥미롭다. 그녀의 연구실에서는 "일부 염기편집기가 식물세포에서 잘 작동하지 않는다"는 사실을 발견했으므로, 그녀는 제대로 작동하는 염기편집기를 걸러내는 데 그 방법을 사용하고 싶어 한다.

상하이에 있는 중국과학원 산하 신경과학연구소(神经科学研究所)의 양 후이(杨辉)에 따르면, 그녀의 연구실에서도 성능이 향상된 염기편집 효소를 개발하여 비표적 변이가 없음을 확인했다고 한다(참고 5).

이번 주 발표된 또 하나의 논문에서, 리우가 이끄는 연구팀은 염기편집의 유용성을 더욱 향상시켰다고 보고했다. 즉 《Nature Biotechnology》에 실린 논문에서(참고 6), 연구팀은 "종전에 접근할 수 없었던 DNA 영역을 겨냥할 수 있는 Cas9 효소를 개발했다"고 밝혔다.

염기편집기의 성능이 향상된 것은, 리우가 CRISPR의 또 다른 대안인 프라임편집(prime editing)을 기술한 지(참고 7, 한글번역) 불과 몇 달 만의 일이다. 프라임편집은 '유전체에 일어나는 다양한 변화'에 대한 제어능력을 향상시킨 것으로 평가되었다.

※ 참고문헌
1. Doman, J. L., Raguram, A., Newby, G. A. & Liu, D.R. Nature Biotechnol. (2020); https://doi.org/10.1038/s41587-020-0414-6
2. https://doi.org/10.1038%2Fnature17946
3. https://doi.org/10.1126/science.aaw7166
4. https://doi.org/10.1126/science.aav9973
5. https://doi.org/10.1101/2020.02.07.939074
6. Miller, S. M. et al. Nature Biotechnol. (2020); https://doi.org/10.1038/s41587-020-0412-8
7. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03164-5 (한글번역 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=309961&SOURCE=6)

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-020-00340-w

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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