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[바이오토픽] 말의 혈청을 대체하는 디프테리아 인간항체 개발
의학약학 양병찬 (2020-01-22)

말의 혈청을 대체하는 디프테리아 인간항체 개발

The treatment for diphtheria, developed in the late 19th century, still relies on injecting horses with a toxin and harvesting their antibodies./ Images from the History of Medicine, U.S. National Library of Medicine.

디프테리아(독소를 생성하는 세균이 초래하는 호흡기질환)에 걸릴 경우, 생존가능성이 가장 높은 치료법은 19세기에 개발된 '항독소(antitoxin)를 생성하는 말(馬)에 의존하는 방법'이다. 그것은 너무나 획기적인 치료법이어서, 독일의 생리학자 에밀 본 베링에게 세계 최초의 노벨 생리의학상을 안겨줬다. 그러나 오늘날, 그 방법—디프테리아 독소를 말에게 주입한 다음, 항체가 풍부한 혈청을 수확하는 방법—은 진부하다는 것이 중론이며, 일각에서는 '사용된 동물이 간혹 치료받아야 한다'는 점을 들어 잔인하다고 여기고 있다. (디프테리아 독소는 말을 심각하게 손상시키는 것 같지는 않다.)

이제 한 동물복지 컨소시엄의 지원을 받은 연구팀이 '실험실에서 배양된 세포'를 이용하여 인간항체를 만들어냈다. 그들의 주장에 따르면, 그 인간항체가 궁극적으로 '말의 혈청에서 생성된 항체'를 대체할 수 있다고 한다. "'새로운 항체들의 복합체'는 기니어피그를 (피부에 주입된) 디프테리아 독소의 영향에서 보호하는 것으로 나타났으며, 우리의 다음 목표는 인간을 대상으로 임상시험을 실시하는 것이다"라고 연구팀은 말했다.

"이것은 '말의 혈청을 대체해야 한다'는 세계적 요구에 부응한, 위대한 연구의 결과물이다"라고 매스바이올로직스(MassBiologics)에서 일하는 마크 클렘프너는 논평했다. 매스바이올로직스는 매사추세츠 의대 부설 비영리단체로, '말 없는 디프테리아 항독소 생성방법'을 개발하고 있다.

디프테리아 병원균(Cornybacterium diphteriae)이 만드는 독소는 세포를 살해하여, 기도에 '죽은 조직'을 축적시킴으로써 치밀한 회색층을 형성한다. 19세기에 '목 조르는 천사(strangling angel)'로 불렸던 디프테리아는 한때 전 세계에서 수십 만 명의 어린이들을 살해했다. 어린이들에게 기본적으로 접종되는 백신(불활성화된 독소)는 연간 발병 사례를 수천 건으로 줄였는데, 대부분의 환자들은 백신을 접종받지 않은 어린이다. 항생제를 제외하고, 말의 혈액에서 정제된 '독신을 하는 혈청'은 여전히 표준 치료법으로 사용되고 있다.

그러나 항혈청을 생산하는 업체들은 찾아보기가 힘들며, 설사 어렵사리 항혈청을 입수한다 해도 말에 따라 배치(batch)가 다를 수 있다. 그래서 「동물의 윤리적 대우를 위한 사람들(PETA: People for the Ethical Treatment of Animals)」과 다른 단체들은 생산시설에서 자행되는 소위 '말에 대한 비인도적 대우'를 비판해 왔다. 그에 더하여, 말의 항혈청은 5% 환자의 면역계에 거부반응을 초래하여, 혈청병(serum sickness)이라는 치명적 부작용을 일으킬 수 있다.

이상과 같은 이유 때문에, 다양한 나라의 PETA들이 힘을 모아 설립한 「PETA 국제과학컨소시엄(PETA International Science Consortium)」은 대안(代案) 마련을 위한 기금을 조성했다. 그리고 2016년, 독일 브라운슈바이크공대(Technische Universität Braunschweig)의 미하엘 후스트가 이끄는 연구팀은 그 기금 중 일부를 사용하여, 요즘 인기를 끄는 파지 디스플레이(phage display)라는 실험기법을 이용해 '디프테리아 독소에 대항하는 인간항체'를 만드는 작업에 착수했다.

연구팀은 세 명의 사람들에게 표준 디프테리아 백신을 접종한 다음, 1주일 후 혈액을 채취하여 면역세포(독소를 겨냥하는 항체를 만드는 세포)를 분리해냈다. 그리고 그 세포에서 항체생성 유전자를 추출한 다음, 그 유전자를 파지에 이식하여 (각각의 표면에 상이한 항체를 제시하는) 수백만 개의 파지 라이브러리를 구축했다. 마지막으로, 디프테리아 독소에 가장 강력하게 결합하는 항체를 가진 파지를 선별하여, 세포 배양물과 기니어피그를 대상으로 독소에 대한 항체활성을 테스트했다. (단, 기니어피그를 이용한 연구는 「PETA 국제과학컨소시엄」의 지원을 받지 않았다.)

그러나 아무리 훌륭한 항체라도, 기니어피그를 디프테리아 독소의 영향에서 단독으로 보호할 수는 없었다. 하지만 두세 가지 항체를 결합해 보니 사정이 달라졌다. 연구팀은 1월 17일 《Scientific Reports》에 실린 논문에서, "우리가 기술한 항체들은, 말의 항혈청을 대체할 수 있는 유망한 후보다"라고 연구팀은 말했다(참고 1).

그러나 이번에 만들어진 항체는 인간을 대상으로 테스트 받아야 하는데, 그러는 데는 수년의 기간과 수백만 달러의 비용이 소요된다. 제약사들은 지금까지 그런 데 관심을 별로 보이지 않았는데, 그 이유는 디프테리아 발병 사례가 매우 드물기 때문이다. "앞으로가 더 문제다"라고 후스트는 인정했다. "이런 치료법을 개발하는 데는, 박애주의 정신을 가진 공여자와 다양한 이해당사자들의 지원이 요망된다." 그에 대한 대책으로, 「PETA 국제과학컨소시엄」은 뜻있는 인도의 제약사들과 협의를 진행해 왔다. 이번 논문의 저자 중 한 명인 제프리 브라운은 《Science》에 보내온 이메일에서 "「PETA 국제과학컨소시엄」의 파트너들은 글로벌 보건당국자들과의 긴밀한 협의를 통해 향후 임상시험을 지원받을 계획이다"라고 말했다.

한편, 매스바이올로직스가 직접적인 인간항체 분석을 통해 개발한 단일항체 치료법(single-antibody treatment)은 갈 길이 먼 것처럼 보인다. 그것은 최근 임상 1상을 통과했는데, 그건 전형적으로 안정성을 확립하는 것이지 효능을 확립하는 것은 아니다. 임상 1상의 데이터는 아직 출판되지 않았지만, 클렘프너에 따르면 미국식품의약국(FDA)과 '미국질병통제예방센터(CDC)에 보관된 디프테리아 항혈청을 대체하는 방안'을 논의하고 있다고 한다. CDC에 보관된 디프테리아 항혈청의 유효기간은 공식적으로 만료되었으며, 실험적 치료법으로만 제공되고 있다.

"메스바이올로직스가 개발한 항체(S315)는, 독일 팀보다 엄격한 동물모델을 이용해 테스트 되었다. 그리고 단일항체의 이점 중 하나는, 두세 가지 항체의 결합보다 저렴하다는 것이다. 그에 더하여, 단일항체는 항혈청보다 가격이 저렴하다"라고 클렘프너는 말했다.

후스트의 다음 목표는, 「PETA 국제과학컨소시엄」의 지원 하에 또 하나의 '말에서 생산되는 치료법'—흑색과부거미(black widow spider)에게 물린 상처를 치료하는 해독제—를 대체하는 것이다. 거미에게 물린 상처가 늘 치명적인 것은 아니고, 해독제는 부작용 때문에 잘 사용되지 않는 편이지만, 아직도 말을 이용해 생산되고 있으며 유효기간이 2년이라는 문제점이 있다.

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/articles/s41598-019-57103-5

※ 출처: Science
http://www.sciencemag.org/news/2020/01/scientists-find-way-make-diphtheria-treatment-without-injecting-horses-toxin

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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