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[바이오토픽] 폭발하는 암세포: 「CAR-T 세포 치료법」의 심각한 부작용 초래
의학약학 양병찬 (2020-01-20)

CAR-T cells (illustrated in red) target and can kill some cancer cells (blue) by making them swell and rupture, triggering dangerous inflammation in patients

CAR-T cells (illustrated in red) target and can kill some cancer cells (blue) by making them swell and rupture, triggering dangerous inflammation in patients. / @ ScienceNews

면역계를 이용하여 종양과 싸우는 암치료법의 일종인 「CAR-T 세포 치료법」이 약간 가파른 학습곡선을 그리고 있다. 그중에는 '간혹 위험천만한 부작용을 어떻게 관리할 것인가'가 포함되어 있다. 「CAR-T 세포 치료법」의 흔한 부작용 중 하나는 극적인 염증반응(dramatic inflammatory response)으로 알려져 있는데, 이는 고열에서부터 장기부전에 이르기까지 다양한 증상을 촉발할 수 있다. 1월 17일 발표된 논문에서(참고 1), 중국의 연구팀은 이러한 반응을 궁극적으로 잠재우는 방법을 알아낼 요량으로, 극적인 염증반응이 일어나는 동안 세포 수준에서 벌어지는 사건들을 해명하려고 노력했다.

T 세포는 면역계의 핵심적인 보초병(sentry)이다. 「CAR-T 세포 치료법」의 첫 번째 단계는 암환자 자신의 T 세포를 유전적으로 조작하는 것인데, 조작된 T 세포는 암세포상의 특정 단백질을 겨냥하여 파괴하게 된다. (CAR란 키메라 수용체—chimeric antigen receptor—의 이니셜인데, 이 수용체는 T 세포의 표면에 도입되어 암세포를 정조준한다.) 본래 혈액암 치료를 위해 개발되어 특정 백혈병과 림프종 치료제로 승인받은 「CAR-T 세포 치료법」은 다양한 고형암의 임상시험에 계류되어 있기도 하다. 이 접근방법은 일부 진행성 암환자들의 생명을 살려왔고, '다른 면역기반 치료법'과 '「CAR-T 세포 치료법」의 효능 향상'(참고 2)을 추구하는 연구자들에게 영감을 제공해 왔다(참고 3).

그러나 의사와 과학자들은 초창기부터 「CAR-T 세포 치료법」이 극적이고 놀라운 부작용을 초래할 수 있음을 파악했으니, 초염증반응(hyperinflammatory reaction)이 바로 그것이다. 초염증반응이란, 면역세포들이 사이토카인이라는 분자를 과도하게 분비함으로써 상이한 인체부위(예: 심장, 뇌)에 독성을 초래하는 것을 말한다. 이러한 사이토카인 분비증후군(CRS: cytokine release syndrome)의 비율은 「CAR-T 세포 치료법」이 겨냥하는 암의 종류에 따라 다르다. 일례로 백혈병 환자의 약 90%가 얼마간의 CRS를 경험하며, 급성 백혈병 환자의 경우에는 약 1/4이 심각한 CRS를 경험한다(참고 4).

시간이 경과함에 따라, 「CAR-T 세포 치료법」을 사용하는 의사들은 CRS를 나름 잘 관리하여, 전투력을 손상시키지 않는 범위에서 CRS를 신속하게 잠재우는 방법을 터득하게 되었다. "그러나, 앞으로는 「CAR-T 세포 치료법」으로 CRS 없이 환자를 치료하기가 더욱 쉬워질 것이다"라고 펜실베이니아 대학교의 자르 길(종양학, 암생물학)은 말했다. "CRS의 위험을 줄일 경우, 심지어 외래환경에서 「CAR-T 세포 치료법」을 사용하는 것도 가능하게 될 수 있다. 면역치료를 받은 후 전형적으로 수일 동안 병원에 입원해야 하는 환자들에게, 이는 가히 혁명적이다."

'CAR-T 세포'와 '(CAR-T 세포가 추격하는) 암세포'의 댄스 스텝을 판독함으로써 사이토카인 폭풍이 초래되는 메커니즘을 알아내기 위해, 중국의학과학원(中国医学科学院)의 연구팀은 변형된 면역세포를 (환자에게서 채취되어 배양접시에서 배양되는) 백혈병 세포에 노출시켰다. 그랬더니 아니나 다를까, CAR-T 세포는 암세포를 파괴하는 것으로 나타났다. "그러나 그 다음이 문제였다. 즉, 양자(兩者)의 상호작용은 CAR-T 세포를 자극함으로써, 두 가지 단백질—퍼포린(perforin)과 그랜자임 B(granzyme B)—을 (통상적인 양보다) 3~4배 많이 분비하게 하는 것으로 나타났다"라고 이번 연구를 지휘한 중국의학과학원의 종양면역학자 황보(黄镈)는 말했다. 퍼포린은 종양의 세포막에 구멍을 뚫는 것으로 알려져 있으며, 그랜자임 B는 그 기회를 틈타 또 하나의 '세포막 천공 단백질'—가스더민 E(gasdermin E)—을 활성화한다. 黄이 이끄는 연구팀의 관찰에 따르면, CAR-T 세포가 주도하는 이러한 연쇄사건이 암세포의 팽창과 폭발을 통해 파이롭토시스(pyroptosis)라는 세포사멸 형태로 귀결되었다. 그리고 세포사멸(파이롭토시스)로 인해 방출되는 분자들은 대식세포를 활성화하여, CRS의 주범인 유해 사이토카인을 대량 분비하게 하는 것으로 나타났다. 연구팀은 이상의 연구내용을 1월 17일 《Science Immunology》에 발표했다.

Fast-moving CAR-T cells (smaller circles) target cancer cells (red), whose contents spill into the surrounding area. As the cancer cells rupture and die, thin bubbles poke out from the cell membrane, evidence of a messy type of cell death called pyroptosis. / Y. Liu et al/Science Immunology 2020

그렇다면 대책은 무엇일까? 그것은 가스터민의 활성화를 억제하는 것이다. 연구팀은 생쥐를 이용한 실험에서, 가스터민의 활성화를 방해함으로써 「CAR-T 세포 치료법」이 실시되는 동안 CRS를 억제할 수 있다는 사실을 확인했다. "또 한 가지 전략은, 사이토카인 대량분비의 원흉인 대식세포를 고갈시키는 것이다"라고 黄은 말했다. 연구팀은 생쥐를 이용한 실험에서 두 번째 전략의 유효성을 확인했다. "우리의 궁극적인 목표는, CAR-T의 살해능력을 저해하지 않는 범위에서 CRS를 겨냥하는 것이다"라고 黄은 덧붙였다.

"세포와 생쥐를 대상으로 한 실험결과가 인간에게 적용된다는 보장은 없다. 그러나 이번 연구는,  '「CAR-T 세포 치료법」이 실시되는 동안 벌어지는 면역세포와 종양세포의 상호작용'에 대해 정말로 흥미로운 단서를 제공했다"라고 길은 말했다. 한편 스탠퍼드 대학교에서 「암 면역학 및 면역요법 프로그램(cancer immunology and immunotherapy program)」을 이끄는 크리스털 매칼은 또 한 가지 가능성을 제시한다. 그 내용인즉, 이번 연구가 'CRS가 초래하는 것으로 여겨지는 「CAR-T 세포 치료법」의 신경학적 부작용'에 대한 통찰을 제공한다는 것이다. "일부 환자들은 「CAR-T 세포 치료법」을 받고 나서 혼동·섬망을 경험하며, 심지어 일시적으로 언어장애를 경험한다. 한마디로, 그들은 신경학적 락트인(neurologically locked in)을 경험한다"라고 그녀는 말했다. 그녀는 이번 연구가 「CAR-T 세포 치료법」의 신경독성을 설명할지도 모른다고 기대하고 있다. 그것은 후속연구에서 판가름 날 것이다.

※ 참고문헌
1. http://immunology.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciimmunol.aax7969
2. http://science.sciencemag.org/content/353/6303/983
3. http://science.sciencemag.org/content/342/6165/1432.long
4. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/EDBK_238691

※ 출처: Science www.sciencemag.org/news/2020/01/deciphering-cancer-treatment-s-dark-side
https://www.sciencenews.org/article/exploding-cancer-cells-can-cause-serious-side-effects-car-t-cell-therapies

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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