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[바이오토픽] 유전자요법에 사용되는 바이러스(AAV), 암 초래할 위험
의학약학 양병찬 (2020-01-08)

유전자요법에 사용되는 바이러스(AAV), 암 초래할 위험

Adeno-associated viruses like this one are stripped of their own genes to deliver therapeutic human DNA into people, but some scientists fear the introduced DNA could create cancer-causing mutations

유전자요법의 전망이 만인의 기대에 부응하는 것처럼 보이는 이때, 많은 연구자들이 치료용 유전자를 환자에게 배달하기 위해 사용하는 바이러스 전달체(viral vessel)에 대한 해묵은 의문이 고개들 들었다. 문제의 매개체(vector)는 아데노관련바이러스(AAV: adeno-associated virus)의 미니멀 버전(stripped-down version)으로, 안전한 것으로 간주되어 왔다. 왜냐하면, 세포의 염색체에 배달되는 화물(치료용 유전자)을 인간의 DNA에 끼워 넣음으로써 '암초래 유전자(cancer-causing gene)'를 활성화시킬 가능성이 거의 없기 때문이다. 그러나 10년 전 AAV로 치료받은 혈우병 모델동물[제8인자(factor VIII)라는 단백질이 결핍된 개]을 대상으로 한 연구에서, AAV가 특정 DNA('세포의 성장을 제어하는 유전자' 근처에 있는 DNA)에 '치료용 유전자'를 손쉽게 삽입할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

이상(以上)은 작년 12월 9일 플로리다주 올란도에서 열린 미국혈액학회(ASH: American Society of Hematology) 연례회의에서 필라델피아 소아병원의 연구팀이 발표한 내용이다(참고 1). "연구팀이 제시한 데이터는 '좋은 소식인 동시에 나쁜 소식'이다"라고 미국국립인간유전체연구소(National Human Genome Research Institute)에서 유전자요법을 연구하는 찰스 벤디티는 말했다. "자유로이 떠다니는 대신 염색체에 통합된다면, 치료용 DNA의 혜택은 훨씬 더 오랫동안 지속될 수 있다. 그러므로 통합 자체를 문제 삼을 수는 없다. 사실, 필요한 단백질이 오랫동안 발현되려면 통합이 필수적일 수도 있다"라고 ASH 연례회의에 참석했던 퀸즈 유니버시티의 데이비드 릴리크랩(의사 겸 과학자)은 말했다. 그러나 이번 연구결과는 「AAV라는 전달체가 '용납될 수 없는 암 위험'을 초래할 수 있는가」라는 논쟁에 불을 지필 수 있다. "아직까지 데이터가 충분하지 않아, 뭐라 단정적으로 말할 수는 없다"라고 릴리크랩은 말했다.

초기 임상시험 중 일부에서 사용된 제2의 바이러스 전달체도, 화물이 염색체에 통합된 후 몇 명의 어린이들에게 암을 초래한 적이 있다. AAV는 그에 비해 안전한 대안이라고 볼 수 있는데, 그 이유는 '변형된 바이러스(AAV)에 의해 도입된 유전자'가 세포핵 속의 에피솜(episome; 자유로이 떠다니는 플라스미드)이 되는 것이 일반적이기 때문이다. AAV 전달체는 최근 급증한 성공적인 유전자요법의 견인차였다. 그중에는 지난해 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 것이 포함되어 있는데, 그것은 척수근위축증(spinal muscular atrophy)라는 치명적 소아신경질환의 치료법이다. 그리고 올해에는 혈액응고장애인 B형혈우병(hemophilia B)의 유전자요법이 FDA의 승인을 받을 것으로 예상된다. 혈우병 치료법의 경우, AAV가 간세포를 감염시킴으로써 환자의 간을 '혈액응고단백질 공장'으로 만들게 된다.

그러나 AAV의 안전성에 대한 의심은 거의 20년 동안 지속되어 왔다. 왜냐하면 한 연구팀이 "갓태어난 생쥐에게 고용량의 바이러스를 투여한 결과, 바이러스가 화물을 생쥐의 DNA에 통합함으로써 간암을 초래한 것으로 밝혀졌다"고 보고했기 때문이다. 이에 대해 많은 유전자요법 연구자들은 "갓 태어난 생쥐와 인간 성인은 다르다"고 주장했다. 그러나 필라델피아 소아병원의 연구팀이 이번 ASH 모임에서 발표된 결과는, 갓 태어난 생쥐보다 몸집이 크고 나이가 더 많은 동물─혈우병에 걸린 성체견(adult dog)─을 대상으로 한 연구에서 나온 것이다.

즉, 9마리의 혈우병모델 성체견 중 7마리에서, AAV 전달체는 '제8인자를 코딩하는 유전자'의 완벽한 사본을 성공적으로 공급함으로써, 제8인자의 안정적 생산을 복구했다. 그러나 나머지 2마리의 경우, 약 3년 후에 제8인자의 혈중농도가 더욱 증가했고, 7~8년 후에는 원래 농도의 약 4배에 도달했다.

실험이 끝난 후, 연구팀은 6마리 개의 간을 분석했다. 그 결과, 모든 개의 간세포 유전체 전역에서 AAV가 배달한 DNA─제8요인을 코딩하는 유전자, 그보다 더 빈번한 것은 조절시퀀스(regulatory sequence)의 단편─가 무수히 발견되었다. 그런데 그중에는 세포성장에 영향을 미치는 유전자 주변에서 발견된 것도 있었다. 설상가상으로, 그런 세포들 중 일부는 다른 세포보다 더 많이 분열했고, 일부 개에서는 '다중세포(클론)의 포켓'을 형성한 것으로 나타났다. 이는, 유전자가 삽입되어 성장유전자가 활성화됨으로써 '클론 형성'과 '제8인자의 혈중농도 증가'를 초래했음을 시사한다. (이번 연구를 수행한 데니스 사바티노는, 연구결과가 출판되지 않았다는 이유로 더 이상의 언급을 회피했다.)

어떤 연구자들에게는 이번 연구결과가 고무적이다. 왜냐하면 유전자의 통합 수준이 비교적 낮고, 개들이 외견상 건강한 간을 보유하고 있으며, 제8인자의 수준이 안정적이기 때문이다. "나는 예기치 않은 결과가 그리 많지 않다고 생각한다"라고 성(聖)유다 소아연구병원의 앤드루 데이비도프는 말했다. (성유다병원에서는 B형혈우병 환자를 대상으로 한 최초의 성공적인 유전자요법 임상시험을 지원했는데, 그 임상시험에서도 AAV 전달체를 사용했다. 사실, AAV의 치료용 DNA가 통합되었다는 것은, 임상시험에 참가했던 환자들의 혈액응고단백질 수준이 (일부 환자의 경우 9년 동안) 안정적이었던 이유를 설명한다고 볼 수 있다. 그와 대조적으로, 에피솜에 적재된 DNA의 경우, 시간이 경과함에 따라 세포가 분열되면서 상실될 수 있다. 왜냐하면 대체된 유전자를 상속받을 수 있는 딸세포는 단 하나뿐이기 때문이다.

유전자요법에 사용되는 바이러스(AAV), 암 초래할 위험


그러나 다른 연구자들에 의하면, 그런 클론이 또 하나의 성장추동변이(growth-driving mutation)를 획득하여 종양이 되는 것은 시간문제라고 한다. "만약 그 개들이 5년을 더 산다면 어떻게 될까?"라고 벤디트는 반문했다. 어떤 연구자들에 따르면, 그런 위험은 간뿐만이 아니라, AAV 치료법이 겨냥하는 다른 조직(예: 뉴런, 근육세포)에도 적용될 수 있다고 한다.

"현재 진행되고 있는 장기적인 동물연구와 성유다병원에서 계획하고 있는 혈우병 환자의 생검에서도, AAV 전달 유전자(AAV-delivered gene)의 통합 여부를 검토할 필요가 있다"라고 릴리크랩은 말했다. 릴리크랩은 현재 9마리의 개를 이용한 연구를 진행하고 있다. 한편 연구자들은 「AAV 전달 유전자요법」을 받는 환자들에게 "(현재 FDA에서 요구하는) 5년 이상의 사후추적 기간 동안, 간암의 징후를 검사받아야 한다"고 촉구했다. FDA의 대변인은 이에 대해 "우리도 사바티노의 연구결과를 잘 알고 있다"라고만 말했다.

※ 참고문헌
1. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper126007.html

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2020/01/virus-used-gene-therapies-may-pose-cancer-risk-dog-study-hints

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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  댓글 1
회원작성글 dhleemd  (2020-01-13 05:29)
유전자 치료는 아직 vehicle에 대한 제어가 불완전 해서 당분간은 불완전한 치료법으로 남을 것이다.
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