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[바이오토픽] 치한 바이오 & 이제네시스, CRISPR로 「장기이식용 돼지」 창조
생명과학 양병찬 (2019-12-27 09:32)

인간에게 이식할 돼지의 장기를 노리는 바이오업체들이, 역사상 가장 광범위한 유전자편집 돼지를 만들었다.

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만약 돼지가 인간에게 장기를 공여하는 데 적합하다면, 지금까지 알려진 바로는 중국 항저우(杭州) 소재 「치한 바이오(祁寒 Bio)」의 시설에서 꿀꿀거리고 있는 수십 마리의 돼지들이 최고의 후보자들일 것이다. 그 중국의 바이오업체와 미국의 연구자들은 12월 20일, "유전체편집기인 CRISPR를 이용하여 사상 최고의 「광범위 유전자조작 돼지(extensively genetically engineered pig)」를 창조했다"고 발표했다. 그들에 따르면, 그 돼지의 조직은 「안전하고 성공적인 인간 장기이식(safe and successful transplant into human)」을 위한 특징을 총망라했다고 한다.

"이것은 최초의 원형(原型)이다"라고 치한 바이오의 양루한(杨璐菡, 유전학)은 말했다. 12월 19일 《bioRxiv》에 업로드 된 논문에서(참고 1), 치한의 연구자와 협동연구자(杨과 하버드의 유전학자 조지 처치가 공동으로 설립한 매사추세츠주 케임브리지 소재 eGenesis 포함)은 '신세대 돼지의 특징'과 '다양한 세포실험 결과'를 기술했다. 연구자들은 이미 그 돼지의 장기를 비인간 영장류에 이식하기 시작했는데, 이는 임상시험을 향한 핵심단계라고 할 수 있다.

장기이식용 돼지를 개발하고 있는 연구자들은 치한과 이제네시스의 연구자들뿐만이 아니다. 많은 학계와 업계의 연구팀들은 '크기가 적당한 돼지의 심장·신장·간'으로 가뜩이나 부족한 인간의 장기를 보충하기 위해 치열한 경쟁을 벌이고 있다. 이러한 종간 교차이식—이를 이종이식(xenotransplants)이라고 한다—이 가능하려면, 돼지의 유전체를 조작하여 새로운 숙주의 신체에 적합하도록 만들어야 하는데 , 그 이유는 다음과 같다. 첫째, 돼지는 종특이적 분자(species-specific molecule)를 생성하는데, 이 분자들이 인간의 면역계를 자극함으로써 거부반응을 초래할 수 있다. 둘째, 돼지의 조직은 인간의 혈액과 상호작용할 때 비정상적인 응고(clotting)와 출혈을 초래할 수 있다. 셋째, 돼지의 유전체에는 '바이러스에서 유래한 DNA 시퀀스'들이 산재하는데, 이것들은 태곳적에 돼지를 감염시킨 바이러스가 자신의 유전자를 돼지의 염색체에 끼워넣은 것이다. 이러한 시퀀스를 돼지내인성레트로바이러스(PERVs: porcine endogenous retroviruses)라고 하는데, 감염성 있는 바이러스 입자를 만들 수 있는 것으로 알려져 있지만, 인간에게 어떤 위험을 초래하는지는 불분명하다.

CRISPR 덕분에, 연구자들은 점점 더 정교한 유전자조작을 통해 위에서 제기한 세 가지 문제들을 다룰 수 있게 되었다. 버지니아 소재 리비비코(Revivicor)는 일찍이 앨라배마 대학교의 연구자들과 손잡고, 개코원숭이에게 (면역 거부반응을 잠재우고 혈액응고를 억제하기 위해 9개의 유전자가 변형된) 돼지의 신장을 이식한 적이 있었다. 2017년, 처치와 杨이 이끄는 연구팀은 "PERV 시퀀스가 제거된 건강한 돼지를 만들었다"고 보고했는데(참고 2; 한글번역), 그들의 주장에 따르면 그 시퀀스를 제거한 것은 중요한 안전성 확보를 위한 조치였다.

이번 연구에서, 연구팀은 면역 거부반응을 예방하기 위해 기존의 'PERV 녹아웃'과' (무려 13개의 유전자를 변형한) '역대급 변화'를 사상 최초로 결합했다. 즉, 그들은 돼지의 세포에서 3개의 유전자들을 제거했는데, 그 유전자들은 특정 효소('면역반응 촉발 분자'를 생성하는 효소)를 코딩하는 유전자다. 또한 그들은 (인간의 다양한 면역반응을 억제하는) 6개의 유전자를 삽입하고, (혈액응고를 억제하는) 3개의 유전자를 추가로 삽입했다.

다음으로, 연구팀은 '유전자가 편집된 세포의 (DNA가 포함된) 핵'을 도축장에서 수집한 암돼지의 난소에서 채취한 난자에 투입했다. 그 후 난자들은 배아로 발달하여 대리모 돼지에게 착상되었다. 태어난 2세대 돼지의 세포들은 또 한 번의 유전자편집을 거쳐 PERV 시퀀스가 제거된 후, 그 DNA가 다른 난자에 투입되어 (원하는 유전자들이 모두 편집된) 3세대 돼지를 탄생시켰다. "우리는 향후 모든 유전자들을 한꺼번에 변형할 예정이다"라고 杨은 말했다.

최종적으로 태어난 돼지들은 기능적인 장기들을 보유하고 있었으며, 외견상 건강하고 생식력이 있는 것으로 나타났다. 그리고 세포를 이용한 초기 in vitro 검사에서, 유전자편집 돼지의 장기는 미(未)변형 돼지의 장기보다 면역 거부반응을 덜 초래하는 것으로 밝혀졌다. 즉, 인간의 특정 항체에 결합하는 경향이 90% 감소하고, 인간 면역세포와의 상호작용에서 살아남는 비율이 높은 것으로 나타났다. 그러나 핵심적인 검사는 아직 남아 있는데, 그 내용인즉 유전자편집 돼지의 장기를 원숭이에게 이식하여, 안전성과 생존기간을 측정하는 것이다.

"두 번에 걸쳐 유전자편집이 성공했다는 것은 대단한 성과다"라고 미시간 대학교 앤 아버 캠퍼스의 마릴리아 카스칼류(이식면역학)는 말했다. "유전자편집 돼지의 장기가 (다른 유전자조작 돼지의 장기보다) 우월한지 여부는 아직 분명하지 않다."

"인간에게 정말로 안전한 돼지장기를 만들려면 '얼마나 많은 유전자'와 '어떤 유전자'를 변형해야 하는가?"라는 문제는 여전히 남아 있으며, PERV의 경우에는 특히 그러하다. 리비비코는 지금까지 PERV 제거를 선택하지 않았으며, 미 식품의약국(FDA)은 '임상시험을 위해서는 PERV가 제거되어야 한다'고 명시하지 않았다. 그러나 杨에 따르면, PERV 요소를 제거하려는 노력에 대해 FDA로부터 긍정적인 피드백을 받았다고 한다.

"우리는 2020년에 실시되는 전임상시험에 집중할 계획이지만, 앞으로 5년 내에 임상시험에 착수한다는 비전을 갖고 있다"라고 杨은 말했다. 장기이식 분야의 전문가들 중 상당수는 이종이식과 관련된 모멘텀의 불가피성을 절감하고 있다. "이식용 장기 부족 사태를 해결할 방법이 절실히 필요하다. 나는 이종이식이 조만간 현실이 될 거라고 생각하고 있다"라고 카스칼류는 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2019.12.17.876862v1
2. http://www.sciencemag.org/news/2017/08/crispr-slices-virus-genes-out-pigs-will-it-make-organ-transplants-humans-safer (한글번역 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=286113&SOURCE=6)

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2019/12/eyeing-organs-human-transplants-companies-unveil-most-extensively-gene-edited-pigs-yet

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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