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바이오통신원   
초저온전자현미경으로 암유발인자 구조 규명
의학약학 과학기술정보통신부 (2019-12-18 13:43)

송지준 교수(한국과학기술원), 이자일 교수(울산과학기술원) 연구팀이 암세포에서 많이 생성되고 암의 예후를 악화시키는 것으로 알려진 단백질의 구조를 규명했다고 과학기술정보통신부는 밝혔다.

한 사람이 가진 디엔에이(DNA) 사슬은 모두 풀어 연결하면 명왕성까지 닿을 정도로 매우 길어, 실패에 감긴 실처럼 히스톤*이라 불리는 단백질을 중심으로 압축되어 작은 세포의 핵 속에 들어있다.

    * 히스톤 : DNA와 결합해 응축된 유전체 구조를 형성하고, DNA의 활성을 조절하는 단백질

 하지만 DNA의 유전정보를 복제하거나, 유전정보를 읽어 단백질을 만드는 등 필요시에는 실패 역할을 하는 히스톤 단백질을 조절, DNA 사슬을 느슨하게 또는 팽팽하게 조절하는 역동적인 과정이 일어난다.

DNA 사슬을 조절하는 과정에서 히스톤이 뭉치거나 DNA 사슬이 엉기게 되면 유전정보의 손실이나 무분별한 유전자 발현 등이 발생하여 발생학적 질환이나 암으로 이어질 수 있다.

이러한 과정이 올바르게 작동하도록 제어하는 단백질이 히스톤 샤페론*이며, 연구진은 첨단장비를 이용하여 히스톤 샤페론 중 하나인 ATAD2**의 분자구조와 작용 기전을 밝혀냈다.

      * 히스톤의 뭉침이나 원하지 않는 DNA 사슬의 엉김을 막아주는 단백질

     **  생체고분자 아데노신3인산(ATP; Adenosine TriPhosphate)을 아데노신2인산(ADP; Adenosine DiPhosphate)로 분해하는 단백질
ATAD2는 여러 암세포에서 많이 발견되고 ATAD2가 높게 발현된 종양은 악성이 높고 환자의 예후가 좋지 않아 이 단백질을 표적으로 하는 치료제 개발 임상연구가 활발히 진행되고 있었으나, 구조나 기능에 대한 기초 정보는 거의 알려진 바 없었다.

연구팀은 먼저 단백질과 같은 생체분자를 자연적인 상태대로 볼 수 있는 초저온 전자현미경을 이용해 ATAD2 단백질의 구조를 규명했다.

ATAD2가 ATP를 ADP로 분해하며 생성되는 에너지를 이용하여 나선형(spiral) 구조에서 고리(planar ring) 구조로 변형 되는 것을 알아냈다.

나아가 생체분자의 표면을 그려내는 고속원자힘현미경(AFM)을 이용해 ATAD2의 구조 변화 과정을 실시간으로 관찰했다.

고리 구조 중앙에 히스톤이 결합하며, 이 결합이 ATAD2가 히스톤을 DNA에 전달하는 데 필수적인 역할을 하는 것을 실험적으로 입증했다.

송지준 교수는 “본 연구는 초저온 전자현미경 등 첨단 생물리학적 기법을 통해 암 등의 질환과 관련된 히스톤 샤페론 단백질의 구조와 작용기전을 밝힌 것”이라며 “해당 단백질을 표적으로 하는 신약 후보 물질의 발굴을 가속화 할 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.

과학기술정보통신부 중견연구지원사업 등의 지원(전문기관: 한국연구재단)으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)’ 12월 17일자에 게재되었다.

      ※ 논문명 : Structural Basis of Nucleosome Assembly by the Abo1 AAA+ ATPase Histone Chaperone

      ※ 저자 : 송지준 교수(교신저자/한국과학기술원), 조수민 연구교수(교신 및 제1저자/한국과학기술원), 이자일 교수(교신저자/울산과학기술원), 장주원 박사과정 학생 (제1저자), 강유진 박사과정 학생 (공동저자, 울산과학기술원)

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Structural Basis of Nucleosome Assembly by the Abo1 AAA+ ATPase Histone Chaperone
저  자

송지준 교수(교신저자/한국과학기술원), 조수민 연구교수(교신 및 제1저자 /한국 과학기술원), 이자일 교수 (교신저자/울산과학기술원), 장주원 박사과정 학생 (제1저자), 강유진 박사과정 학생 (공동저자, 울산과학기술원)


< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ㅇ ATAD2 유전자는 전립선암, 대장암, 췌장암 등 여러 암에서 높이 발현되는 유전자로 알려져 있다. 특히 ATAD2가 높이 발현된 종양은 악성이 높고, 환자들의  예후가 좋지 않아, ATAD2를 표적으로 하는 암 치료제를 개발 하려는 노력들이 진행되고 있다.

 ㅇ ATAD2에 관한 임상적인 연구가 활발히 진행되고 있는 반면, 막상 세포 내에서 ATAD2의 기능이 무엇인지, 분자구조는 어떠한지에 대한 기초 연구는 거의 없는 상태였다.

 ㅇ ATAD2가 히스톤이 DNA에 감겨있는 크로마틴이라는 구조의 조절에 관여한다는 사실 정도만 선행 연구를 통해 알려졌다.

    * 히스톤 : DNA와 결합해 응축된 유전체 구조를 형성하고, DNA의 활성을 조절하는 단백질

    * 크로마틴 : 히스톤과 DNA가 결합해 응축된 유전체 구조로 유전자 발현 조절에 깊이 관여됨.

2. 연구내용

 ㅇ 연구팀은 초저온 전자현미경을 이용하여, ATAD2계열에 속하는 Abo1의 구조를 원자 수준의 해상도로 규명하였다. 이 과정에서 Abo1이 ATP의 화학에너지를 이용하여 고리에서 나선형 구조로 변화함을 밝혔다.

 ㅇ 나아가, 고속 원자힘 현미경으로 Abo1의 구조 변화 과정을 실시간으로 관찰하여 분자의 동적인 움직임을 빠른 속도로 관찰하였다. 또한 단분자 형광이미징 기술을 이용하여 Abo1의 기능을 직접적으로 밝혔다.

 ㅇ 연구팀은 Abo1 고리구조 중앙의 구멍에 히스톤 단백질이 결합함을 확인하였다. 이 결합이 Abo1가 히스톤을 DNA에 전달하는 데 필수적 이며, 크로마틴 구조의 형성에 중요할 수 있다고 보고하였다.

3. 연구성과/기대효과

 ㅇ 연구팀은 ATAD2계열 단백질들이 히스톤을 DNA에 전달하는 분자 기작을 제시하였다. 이 과정에서 ATAD2가 ATP 에너지를 사용하여 히스톤을 전달하는 새로운 종류의 분자 기작을 제안하였다.

 ㅇ 연구팀은 초저온 전자 현미경, 단분자 형광 이미징, 고속 원자힘 현미경, 세 가지의 첨단 생물물리학적인 기술을 결합시켜, 분자 기작을 밝혀내는 기술적인 도약을 했다.

 ㅇ ATAD2 분자 구조를 규명함으로써 ATAD2를 표적으로 하는 암 신약 후보 물질을 발굴하는 데 도움이 될 것으로 기대한다.  

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(그림) 생물물리학적 기법을 이용한 ATAD2의 분자기작 규명
초저온 전자현미경, 단분자 형광이미징, 고속 원자힘 현미경이라는 세 가지의 생물물리학적 기법을 이용하여 ATAD2 분자의 구조를 관찰하고 DNA에 히스톤을 전달하는 기작을 규명하였다.

(좌) 초저온 전자 현미경으로 풀이한 ATAD2의 세 가지 구조. 각각의 색깔은 다른 에너지 상태를 나타내며, 고리 구조에서 나선형 구조로의 변화를 보임

(우, 상단) 단분자 형광 이미징을 통해 ATAD2가 DNA(초록색)에 히스톤 (붉은색) 분자를 결합시켜주는 과정을 보임.

(우, 하단) 고속 원자힘 현미경에 의한 ATAD2 구조 변화의 실시간 관찰.

 

 연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

ATAD2는 히스톤 샤페론이라는 종류의 단백질로 히스톤을 전달하는데, 암과 밀접한 연관이 있다. 또한 ATAD2가 다른 히스톤 샤페론 단백질들과 달리 ATP의 화학적 에너지를 이용할 가능성이 있다는 사실에 흥미를 느껴 연구를 시작했다. 개인적으로는 조수민 연구교수의 관심사 (ATP에너지를 이용하는 전동 단백질)와 송지준 교수의 관심사(히스톤 샤페론)가 만나 출발한 연구라고도 할 수 있다.


□ 연구 전개 과정에 대한 소개

처음 목표는 ATAD2의 분자구조를 초저온 전자현미경으로 풀어내는 것 뿐이었다. 하지만 연구를 하다 보니 기본기작에 대한 의문이 더 생겨났고 우연히 만난 연구자들과의 인연으로 KAIST, UNIST, 일본 NINS, 세 실험실의 노하우를 융합하여 ATAD2의 분자 기작을 밝히는 일로 확대되었다.


□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

분자구조를 풀이하기 위해서 요즈음 가장 각광받는 기술이 초저온 전자현미경학인데, 국내에는 이용할 수 있는 장비가 충분치 않았다. 분자 샘플을 싸들고 이 나라 저 나라 이용할 수 있는 현미경들을 찾아다니며 데이터를 수집하는 과정에 어려움이 있었는데, 결국 ATAD2 분자구조를 풀이하게 되어 뿌듯하다.


□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 연구성과는 초저온 전자 현미경학, 단분자 형광 이미징, 고속 원자힘 현미경, 세 가지의 첨단 생물물리학적인 기술을 융합하여, 분자의 동적인 구조와 기작을 모두 밝혀낸 데 의의가 있다.


□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이번 연구 성과는 ATAD2의 구조를 풀이함으로써, ATAD2를 표적으로 하는 암 신약 후보 물질의 발굴을 가속화하는 효과가 있을 것으로 기대한다. 

 

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