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[바이오토픽] 난공불락의 표적, KRAS를 겨냥하는 신무기 둘 개발
의학약학 양병찬 (2019-10-31)

난공불락의 표적, KRAS를 겨냥하는 신무기 둘 개발

암 연구자들은 지난 30여 년 동안 자신들의 눈을 교묘히 피해왔던 목표를 향해 전진하고 있다. 그 내용인즉, 많은 암의 증식을 추동하는 KRAS라는 단백질을 차단함으로써 종양을 위축시키는 것이다. 두 바이오 업체는 이번 주 발표한 논문에서, "KRAS를 겨냥하는 신약이 생쥐의 종양을 사라지게 하고, 인간 폐암환자의 종양을 위축시킨 것으로 나타났다"고 보고했다.

새로운 항암제가 환자의 생명을 연장할지 여부는 미지수지만, 이번 연구결과는 큰 관심을 모으고 있다. 게다가 한 업체(암젠)는 뜻밖의 보너스를 보고했으니, 자사(自社)가 만든 신약이 면역계를 자극하여 종양을 공격하게 한다는 것이다. 이는 널리 사용되고 있는 암면역치료법(immunotherapy treatment)과 병용할 경우 효능이 훨씬 강력해진다는 것을 시사한다. "이번 연구는 병용요법이 실제로 작동할 수 있음을 멋지게 증명했다"라고 노스캐롤라이나 대학교 채플힐 캠퍼스에서 KRAS를 연구하는 채닝 더는 말했다.

KRAS는 'RAS(Rat sarcoma의 略字) 패밀리'에 속하는 3개 유전자(HRAS, KRAS, NRAS) 중 하나다. RAS는 세포의 증식에 관여하는 on/off 스위치를 제어하는 단백질을 생성하며, 모든 암의 약 25%에서 이 유전자의 변이형태가 발견된다. 그러나 RAS 단백질은 지금껏 "약물치료 불가능(undruggable)"으로 여겨져 왔는데, 그 부분적 이유는 '표면이 워낙 매끄러워, 약물을 들이댈  만한 포켓이 마땅치 않다'는 것이었다. 그러나 2013년 UCSF의 케번 쇼크랏(화학생물학)이 이끄는 연구팀은, KRAS의 변이형태인 G12C(12번 위치에서, 글리신이 시스테인으로 변이됨)의 홈(groove)으로 잠입하는 소분자(small molecule)를 발견했다. G12C는 가장 흔한 폐암의 약 13%, 대장암의 3%, 기타 고형암의 2%를 차지한다. 나중에 웰스프링 바이오사이언시즈(Wellspring Biosciences)라는 업체는, "쇼크랏 분자의 향상된 버전을 'KRAS(G12C)를 보유한 인간 종양'을 이식받은 생쥐에게 투여한 결과 종양이 위축되었다"고 발표했다(참고 1).

(1) 이번에 암젠(Amgen)이 개발한 AMG510의 경우, 동일한 KRAS 단백질의 두 번째 홈을 겨냥한다. 동사(同社)의 연구팀은 이번 주 《Nature》에 기고한 논문에서, "AMG510은 웰스프링의 화합물보다 더 강력하고 특이적이다"라고 보고했다(참고 2). 즉, 생쥐에게 'KRAS(G12C)를 보유한 다양한 유형의 종양'을 이식하고 충분한 용량의 AMG510을 (단독으로 또는 다른 약물과 함께) 투여한 결과, 대부분의 종양이 위축되거나 심지어 사라졌다는 것이다.

한편, 암젠은 「KRAS 억제제(KRAS inhibitor)」를 이용한 첫 번째 임상시험의 초기결과를 발표했다. 그 내용인즉, "네 명의 진행성 폐암환자에게 6주 동안 약물을 투여했더니, 종양이 부분적으로 위축되었다"는 것이다. 올해 개최된 학술회의에서, 암젠은 13명의 폐암환자 중 약 50%에서 종양이 퇴행(regression)했다고 보고한 바 있다(참고 3). (결장암 환자의 초기결과는 그다지 고무적이지 않다. 12명 중 겨우 한 명이 반응했기 때문이다. 그러나 암젠의 연구담당 부사장 주드 캐넌에 의하면, 그 결과는 예견된 것이었다고 한다. 왜냐하면, 결장암은 생물학적으로 더 복잡하므로 병용요법이 필요할 수 있기 때문이다.)

(2) 미라티(Mirati)라는 업체는 이번 주 한 모임과 《Cancer Discovery》에서 발표한 논문(참고 4)에서, 유망한 임상시험 결과를 발표했다. 동사가 개발한 KRAS(G12C) 억제제는 6명의 폐암환자 중 3명, 네 명의 결장암환자 중 1명에서 종양을 위축시켰다고 한다(참고 5).

KRAS(G12C)를 차단하는 것 말고도, 암젠이 개발한 신약은 T 세포라는 면역세포를 자극하여 종양을 공격한다고 한다. 그리하여 AMG510과 (T 세포의 브레이크를 제거하는) PD-1 억제제(PD-1 inhibitor)를 병용투여한 결과, 10마리 생쥐 중 9마리에서 종양이 영구적으로 사라진 것으로 나타났다. "PD-1 억제제 하나만으로도 일부 암을 제거할 수 있지만, 대부분의 환자들은 반응하지 않는다. 이번 연구결과는, 'PD-1 약물과 암젠의 KRAS 약물을 병용투여할 경우, 치료가 가능하다'는 것을 시시한다"라고 캐넌은 말했다. (암젠은 이미 암환자를 대상으로 이 같은 병용요법을 테스트하기 시작했다.) "이것이 종양의 미세환경을 자극함으로써 T 세포를 끌어들이는 '표적지향 항암제'의 원조는 아니지만, 효과가 증명된 것을 보니 반갑기 그지없다"라고 콜드 스프링 하버 연구소의 데이비드 튜브슨(암생물학)은 말했다.

"두 건의 새로운 연구결과는 '임상적으로 유효한 KRAS 억제제(clinically effective KRAS inhibitor)'를 향한 고무적인 진보다"라고 웨일코넬 의대의 해럴드 바머스는 말했다. 바머스는 2013년 미 국립암연구소(National Cancer Institute)의 소장으로 재직할 때, 그런 단백질들을 겨냥하기 위한 노력의 일환으로 「RAS 이니셔티브(RAS Initiative)」를 런칭한 인물이다(참고 6). "이번 연구는 RAS 분야의 다른 부분들을 자극하여, 계속 전진하게 할 것이다"라고 튜브슨은 말했다.

그러나 미라티에 자문을 제공하고 있는 채닝 더는, 신중을 기할 것을 당부한다. 왜냐하면 종양이 KRAS 억제제에 대한 저항성을 획득할 경우, 환자들은 병용요법을 필요로 할 수밖에 없을 것이기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 더는 1982년 RAS의 역할을 발견한 사람 중 한 명으로서 이렇게 말한다. "나는 이런 억제제들을 보고 흥분을 감출 수 없다. 이 분야에 오래 종사한 결과, 드디어 커다란 희망의 불빛을 보게 되었으니 말이다."

※ 참고문헌
1. https://directorsblog.nih.gov/2018/02/13/kras-targeted-cancer-strategy-shows-early-promise/
2. https://nature.com/articles/s41586-019-1694-1
3. https://www.statnews.com/2019/09/08/amgen-kras-tumor-responses/
4. http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2019/10/22/2159-8290.CD-19-1167
5. https://www.statnews.com/2019/10/28/mirati-first-look-kras-blocking-cancer-drug/
6. http://www.sciencemag.org/news/2013/06/us-cancer-institute-megaproject-target-common-cancer-driving-protein

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2019/10/two-new-drugs-finally-hit-undruggable-cancer-target-providing-hope-treatments

 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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