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[바이오토픽] 프라임편집: 새로운 초정밀 CRISPR 도구, 다양한 유전병 치료의 선봉에 설 듯
생명과학 양병찬 (2019-10-22 09:50)


새로 탄생한 「프라임 유전체 편집기(prime genome editor)」는 문자 그대로 최고의(prime) 유전자편집기다. 그것은 DNA 변화에 대한 제어능력(control over DNA change)을 향상시킴으로써, 지금껏 유전자편집기들을 괴롭혀왔던 난제들을 해결해줄 것으로 보인다.

프라임편집: 새로운 초정밀 CRISPR 도구, 다양한 유전병 치료의 선봉에 설 듯

TheScientist(참고 1)

인기 절정인 CRISPR–Cas9 유전자편집 도구는 사용하기 쉬움에도 불구하고, 아직도 다소 투박하고 오류와 '의도치 않은 효과'에서 자유롭지 않다. 그러나 최근 개발된 대안(代案)이 유전체편집에 대한 강력한 제어권을 제공할 것으로 보인다. 이 '제어능력 향상'은 유전자치료법의 개발에 특히 중요한 진보로 간주되므로 귀추가 주목된다.

10월 21일 《Nature》에 발표된 「프라임편집(prime editing)」이라는 이름의 도구는(참고 2) '예측불가능한 변화의 혼합체'(참고 3) 대신 '연구자들이 원하는 변화'만을 얻을 수 있는 가능성을 높인다. 또한 이 도구는 비표적효과(off-target effect)를 줄이는데, 비표적효과는 '표준 CRISPR–Cas9 시스템'이 일부 응용분야에서 직면한 도전의 핵심이므로, 프라임편집에 기반한 유전자치료법(prime-editing-based gene therapy)의 안전성을 더욱 향상시킬 것으로 기대된다.

또한 프라임편집은 다양한 편집을 가능케 하므로, 언젠가 (지금껏 유전자편집기를 괴롭혀왔던) 수많은 유전병들을 치료하는 데 사용될 수 있을 것으로 보인다. 이번 연구의 주요저자인 브로드연구소의 데이비드 리우(화학생물학; 참고 4)의 추산에 따르면, 프라임편집은 클린바(ClinVar: 미 국립보건원이 개발한 공공 데이터베이스)에 수록된 75,000여 가지 '질병과 관련된 DNA 변이' 중 거의 90%를 다룰 수 있다.

"프라임편집이 수행한 변화의 특이성(specificity)은 '실험용 질병모델의 개발'이나 '특이적 유전자의 기능 연구'를 더욱 용이하게 해주므로, 연구자들에게 큰 보탬이 될 것이다"라고 리우는 덧붙였다.

"이제 겨우 시작이지만, 초기 결과는 환상적으로 보인다"라고 프린스턴 대학교 뉴저지 캠퍼스에서 DNA 수리와 유전자편집을 연구하는 브리터니 애덤슨은 말했다. "조만간 많은 연구자들이 그것을 사용할 것이다."

그러나 한계점을 지적하는 전문가들도 있다. "프라임편집은 CRISPR–Cas9보다 큰 DNA를 삽입하거나 삭제할 수 없으므로, 잘 확립된 편집도구를 완전히 대체하지 못할 가능성이 높다"라고 매사추세츠 의과대학(우스터)의 에릭 손테이머(분자생물학)는 말했다. "프라임편집의 경우, 연구자가 원하는 변화가 '한 가닥의 RNA'에 코딩되어 있다. 따라서 RNA 가닥이 길어질수록, 세포의 효소에 의해 손상될 가능성이 높아진다."

"편집의 유형이 다양하다 보니, 다양한 유형의 유전체편집 플랫폼이 여전히 필요하게 될 것이다"라고 손테이머는 덧붙였다.

그러나 프라임편집은, 지금껏 개발된 어떤 CRISPR 대안(참고 5)보다도 정밀하고 다재다능한 것으로 보인다. 기존의 대안 중에는, CRISPR–Cas9을 변형하여 한 글자를 다른 글자로 교체하게 한 신버전이 있는가 하면, 의도한 대로 편집하기 어려운 구식 도구—이를테면 징크핑거뉴클레아제(zinc-finger nuclease)—도 있다.

제어가 너희를 자유케 하리라

CRISPR–Cas9과 프라임편집 공히, 유전체의 특정 지점에서 DNA를 절단함으로써 작용한다. CRISPR–Cas9의 경우, DNA 이중나선의 두 가닥을 모두 절단한 다음, 세포 자신의 수리시스템을 이용하여 손상된 부분을 땜질함으로써 편집을 완성한다. 그러나 그런 수리시스템은 신뢰성이 낮으며, 유전체가 절단된 지점에서 DNA 글자를 삽입하거나 삭제할 수 있다. 이런 문제점은 통제불가능한 누더기편집(mixture of edits)으로 귀결되며, 구체적인 양상은 세포마다 다르게 나타난다.

설사 연구자들이 주형(template)을 도입하여 유전체의 편집방법을 안내하더라도, 상황이 크게 개선되지는 않는다. 대부분의 세포들에 내장된 DNA 수리시스템은 '특이적인 DNA 시퀀스를 유전체에 첨가'하기보다는 '작고 무작위적인 삽입이나 결실(缺失)을 초래'할 가능성이 훨씬 더 높다. 따라서 연구자들이 CRISPR–Cas9을 이용하여 DNA 조각에 '원하는 시퀀스'를 덮어씌운다는 것은 꽤 어려우며, 어떤 경우에는 거의 불가능하다.

프라임편집은 이상과 같은 문제점들을 우회한다. 비록—CRISPR–Cas9과 마찬가지로—Cas9을 이용하여 특이적인 DNA 시퀀스를 인식하지만, 프라임편집 도구에서 사용되는 Cas9 효소는 한 가닥의 DNA만 절단하도록 변형되었다. 그 다음으로, 역전사효소(reverse transcriptase)라는 제2의 요소가 RNA 가닥의 안내를 받으며 등장하여, 절단된 부위에서 편집작업을 수행한다.

프라임편집의 효소는 유전자편집을 위해 두 가닥의 DNA를 절단할 필요가 없으므로, 연구자들로 하여금 '(연구자의 통제권에서 벗어난) 세포 자체의 DNA 수리시스템에의 의존'에서 벗어나 '자신이 원하는 편집'을 수행할 수 있도록 해준다. 이는 프라임편집이, 까다로운 변이(기존의 유전자편집 도구가 처리할 수 없는 변이)에 의해 초래된 유전병 치료법을 개발하는 데 유용할 수 있음을 의미한다.

획기적인 유전자편집 도구: 프라임편집(prime editing)

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프라임편집기복합체(prime editor complex)는 하나의 Cas9 효소(한 가닥의 DNA만 절단하도록 변형됨)와 하나의 역전사효소(reverse transcriptase)로 구성되어 있다. 역전사효소는 하나의 RNA 주형을 복사함으로써 새로운 DNA를 생성하는 역할을 한다.

가공된 pegRNA(prime editing guide RNA)가 편집기를 표적부위로 보내면, Cas9이 한 가닥의 DNA를 절단한다.

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pegRNA는 두 개의 특별한 요소로 구성되어있다: ① 절단된 DNA에 결합하는 부분(절단된 DNA 가닥에 새로운 DNA 문자를 첨가하도록 준비함), ② RNA 문자 부분(원하는 편집 정보가 코딩되어 있음).

pegRNA에 적재된 '편집된 시퀀스'를 표적 DNA에 전달하기 위해, 역전사 효소RNA를 읽은 다음 상응하는 DNA 문자를 절단된 DNA의 말단에 부착한다.

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세포 속에 있는 엔도뉴클레아제(endonuclease)오리지널 DNA 시퀀스를 잘라내고, 유전체를 새로운 문자로 메운다.

이제 표적부위에는 하나의 편집된 가닥과 하나의 미편집된 가닥이 남는다. → 불일치(mismatch)!

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이러한 불일치를 해소하고, 편집된 DNA를 영구적으로 장착하기 위해, 또 하나의 가이드 RNA프라임편집기를 안내하여 미편집된 DNA 가닥을 잘라내게 해준다.

이러한 절단은 세포로 하여금 절단된 가닥을 복구하도록 촉진하고, 세포는 편집된 가닥을 주형으로 이용하여 편집을 완료한다.

※ TheScientist

다용도 도구

선행연구자들—리우도 예외는 아니었다—은 자신들이 유전체에서 수행하고 싶어하는 변화의 범주(삽입, 삭제, DNA 문자 대체)에 걸맞은 '특이적인 유전자편집 도구'를 개발할 필요가 있다고 생각했었다. 그리고 정밀한 대체(precise substitution)를 수행하는 데 있어서, 그런 옵션들의 기능은 제한적이었다.

예컨대, 프라임편집의 정밀성에 버금가는 염기편집(참고 6)이라는 구식기법의 경우, 두 가닥의 DNA를 모두 절단하지 않으면서 하나의 DNA 문자를 다른 문자로 직접 바꿀 수 있는데(T → A, G → C), 이는 CRISPR–Cas9로 어림도 없는 일이었다(참고 7). 염기편집(base-editing)은 리우가 개발한 것으로, 단일문자변이(single-letter mutation)에 의해 초래된 유전병의 일부(겸상적혈구빈혈증의 가장 흔한 형태)를 치료하는 데 유용할 수 있다.

그러나 염기편집의 유연성과 정밀성은 제한적이었다. 이에 리우와 동료들은 한걸음 더 나아가, 연구자들에게 '유연성'과 '정밀한 제어능력'을 부여하는 정밀한 유전자편집 도구를 개발하는 작업에 착수했다. (여기서 유연성이란, 특정 범주의 편집에 알맞은 '특이성'이 아니라 다양한 유형의 편집작업에 두루 사용될 수 있는 '범용성'을 의미한다.)

"프라임편집은 정말로 환상적이다"라고 손테이머는 말했다. "많은 면에서 진보를 이뤘지만, 그중에서 압권은 '유전체에 도입될 수 있는 변화의 폭'이다. 한마디로 엄청나다."

그러나 리우 팀을 비롯한 연구팀들은 '프라임편집이 얼마나 다양한 세포와 생물에 적용될 수 있는지'를 평가하는 데 있어서 신중을 기할 필요가 있다. "'모든 생물'의 유전체의 '모든 위치'에 '모든 DNA 변화'를 일으킨다는 것은, 생명과학계가 오랫동안 품어왔던 로망이다. 그 로망을 실현하는 데 있어서, 이 첫 번째 논문은 끝이 아니라 이제 겨우 시작일 뿐이다"라고 리우는 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.the-scientist.com/news-opinion/new-prime-editing-method-makes-only-single-stranded-dna-cuts-66608
2. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1711-4
3. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05736-3
4. https://www.nature.com/immersive/d41586-017-07763-y/index.html#david-liu
5. https://www.nature.com/news/beyond-crispr-a-guide-to-the-many-other-ways-to-edit-a-genome-1.20388
6. https://www.nature.com/news/crispr-hacks-enable-pinpoint-repairs-to-genome-1.22884
7. https://doi.org/10.1038%2Fnature17946

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-019-03164-5

 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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