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유전자기반 정신질환 진단연구 상용화 동향
의학약학 Michael (2019-10-23 09:40)
유전자기반 정신질환 진단연구 상용화의 사례로는 GeneSight 기술을 들 수 있다. GeneSight 기술은 2002년 메이요 클리닉 (Mayo Clinic)의 연구자들이 개발되었다. 개발 배경은 정신 건강 환자를 치료하기 위한 최고의 약물 및 복용량을 선택하는 약물 요법을 개인화하는 기술을 개발하고자 하는 것이었다. 이를 위하여 6개의 유전자로부터 얻은 50개의 대립 유전자를 분석하여 30개 이상의 약물을 사용하는 항우울제 및 항정신병 치료법에 대한 환자의 반응을 결정하도록 하였다. 멀티마커 분자진단도구 인 GeneSight는 정신건강환자의 유전자마커를 분석하여 어떤 약물이 더나은 결과를 제공 할 수 있는지 평가하여 의사가 우울증, 외상 후 스트레스 장애 및 정신 분열증과 같은 정신 건강 상태의 환자에 대한 치료 결정을 내릴 수 있도록 도와준니다. 메이요 클리닉 벤처를 통하여 상용화된 이 기술은 2006년에 아수렉스 헬스 (Assurex Health)에 독점적으로 라이센스되었다. 40명의 직원이 있었던 아수렉스 헬스는 기술 이전후 3년만에 235명 이상의 직원으로 규모가 성정하였다. 2014년에 120,000명의 환자를 대상으로 유전자형 검사를 실시했으며 빠른 성장세를 보이고 있다[1]. 이 연구에 관련되어 “CYP2D6 유전자형에 따라 초기 용량의 향정신성 약물을 선택하는 방법[2]”이 2014년에, 유전자 패널에 대한 환자의 유전자형 및 표현형의 조합에 기초한 항우울제 선택방법[3]이 2015년에, ADHD환자를 위한 약물선택방법[4]이 2019년에 미국 특허청에 등록되었다. 이 테스트는 우울증, 불안, 양극성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신 분열증 및 기타 행동 건강 상태를 치료하기 위해 일반적으로 처방되는 향정신성 약물에 대한 귀하의 유전자가 귀하의 반응에 어떤 영향을 미치는지 분석하여 우울증, 불안 및 부작용을 유발할 수 있는 약물을 식별한다. 다양한 일반 약제와 함께 사용하기 위하여 컬러로 코딩된 가이드 라인은 녹색은 지시대로 사용, 황색은 주의해서 사용, 빨간색은 주의력이 강화되고 모니터링 빈도가 높일 필요가 있음으로 분류된다. 이 검사는 담당 의료기관에서 의사가 DNA 샘플을 수집하여 실험실로 보내면 36시간내에 맞춤형 보고서를 제공하며 비용은 약 330달러이다[5].

 

유전자기반 정신질환 진단연구 상용화동향

 

상용화가 가능할 것으로 기대되는 기술로 노스웨스턴대는 유전자 기반 우울증 진단 기술을 2016년 10월 미국 특허청에 등록하였다[6]. 정신의학 및 행동과학 교수인 Eva Redei가 개발한 이 기술은 환자로부터의 샘플을 제공하는 단계; 열거된 유전자 중에서 선택된 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준을 특성화하는 단계 및 유전자 발현 및 / 또는 단백질 발현 수준에 기초하여 대상체의 우울 장애의 위험성을 확인하는 단계를 포함한다[7]. 열거된 유전자는 ADCY3, ATP2C1, CD59, FAM46A, FMR1, GNAQ, IGSF4A/CADM1, MAF, MARCKS, NAGA, PTPRM, TLR7, and ZNF291/SCAPER 등이다. 혈액 검사는 또한 일부 마커의 반응을 기반으로 누가 인지행동치료로 혜택을 받을지 예측할 수 있어서, 우울증 환자에게보다 효과적이고 개별화된 치료법을 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 일본 국립정신·신경의료연구센터는 miRNA 기반 정신질환 마커를 2016년에 일본 특허청 및 WIPO에 특허출원하였다. 이 발명은 뇌척수액에 포함된 서열 번호 1~193으로 나타내는 염기서열을 포함하는 miRNA로 이루어진 군에서 정신분열증, 우울증, 또는 양극성 장애 등의 정신질환 판정 마커를 제공한다. 이 분야의 기반연구로 임상적 우울증과 관련된 유전적 위험요인을 식별하고 사람의 유전자가 우울증 발병위험 및 치료반응에 어떻게 영향을 미치는지를 연구하는 호주 우울증 유전학연구 (Australian Genetics of Depression Study)가 진행중이다[10]. 이 연구는 NHMRC (National Health and Medical Research Council)의 후원을 받아 향후 2만명의 우울증 지료중이거나 치료를 받은 경험이 있는 환자를 연구 예정이다[11]. 국제적으로 진행되는 이 연구는 20만명의 샘플을 필요로 하는 데 호주가 전체 참가자 중 10%를 공헌하는 것을 목표로 설정하였다. 이 연구는 브로드연구소 스탠리 정신의학연구소 스티브 하이만 (Steve Hyman) 소장이 우울증의 분자 메커니즘을 이해하기 위하여서는 10만명 이상의 사람들로부터 유전자 데이타를 수집하여야 한다고 2014년 주장한 것에서 시작되었다. 조현병의 경우 5년간 4만명의 데이타를 확보하여 108개의 독립적인 유전자좌 (independent loci)를 찾았는 데, 우울증은 다른 여러 뇌 질환과 달리 특유의 병리학이 없어 10만명 이상의 데이타가 필요할 것으로 추정된다. 약리유전학은 유전적 차이 때문에 개인이 약물을 다르게 처리하는 것을 감안하여 게놈 정보를 사용하여 의사에게 최적의 약물 및 약 복용량을 유도하고 잠재적으로 위험한 약물 대 약물 및 약물 대 유전자 상호 작용을 표시한다. 어떤 우울증 환자들은 항우울제 치료에 반응하고, 다른 환자들은 반응하지 않는 지는 우울증 분야의 약리 유전학이 발전하여야 해결될 전망이다. 또한 정신의학 유전체 컨소시엄의 우울증 워킹 그룹의 200여명의 과학자들이 44개의 우울증 위험 유전자를 발견하고 이 연구결과를 2018년에 발표하였다[12]. 44개중 30개는 이전 연구에서 밝혀지지 않은 것으로, 이 연구는 어떤 사람들에게는 효과가 있지만 다른 사람들에게는 효과가 없는지를 밝히는 데 기여할 것으로 기대된다. 이 대규모 연구는 13만명 이상의 우울증 환자의 게놈을 분석하여 우울증이 없는 35만명의 게놈과 비교하였다. 우울증과 관련된 많은 유전자들이 조현병과 정신병뿐만 아니라 비만과 불면증을 비롯한 건강 문제와 관련이 있는 것으로 나타났다. 일부 유전자 변이는 현재 항우울제의 목표가 될 수 있는 도파민과 아드레날린과 같은 뇌의 신경 전달 물질을 조절한다. 다른 유전자 변이 신경 전달 물질과는 상관이 없어 항우울제가 효과가 없는 이유일 수 있다고 과학자들이 언급하였다. 현재 사용되는 대부분의 항우울제는 우연히 발견되었지만, 이 연구를 기반으로 특정 유전자 변이를 치료하기 위한 약을 개발하는 등 신약 개발이 합리적으로 추진될 것으로 기대된다.

 

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[1] Mayo Clinic’s genotype testing offered by Assurex Health guides selection of mental health drugs for individual patients,

http://ventures.mayoclinic.org/impact/neurotropic-drug-selection.php

(2019년 10월 21일 검색)

[2] US Patents US8688385B2 (2014-04-01, Application granted), Methods for selecting initial doses of psychotropic medications based on a CYP2D6 genotype, Inventor: David A. Mrazek, Dennis J. O'Kane, John L. Black, Current Assignee: Mayo Foundation for Medical Education and Research

[3] US Patents US9111028B2 (2015-08-18, Application granted), Methods for selecting medications, Inventor: David A. MrazekDennis J. O'Kane, John L. Black, Current Assignee : Mayo Foundation for Medical Education and Research

[4] US Patents US10435746B2 (2019-10-08, Application granted), Methods for selecting medications for treating patients having attention-deficit hyperactivity disorder, InventorDavid A. MrazekCurrent Assignee Mayo Foundation for Medical Education and Research

[5] Health Quality Ontario. "Pharmacogenomic testing for psychotropic medication selection: a systematic review of the Assurex GeneSight Psychotropic Test." Ontario health technology assessment series 17.4 (2017): 1.

[6] US Patents US9469875B2 (2016-10-18, Application granted), Methods for detection of depressive disorders, Inventor: Eva Redei, Brian Andrus, Current Assignee Northwestern University

[7] Redei, E. E., et al. "Blood transcriptomic biomarkers in adult primary care patients with major depressive disorder undergoing cognitive behavioral therapy." Translational psychiatry 4.9 (2014): e442.

[8] WIPO (PCT), WO2016117582A1, Psychiatric disorder determination marker using miRNA,

Inventor: HATTORI Kotaro, KUNUGI Hirosh, GOTO Yu-ichi, KOHSAKA Shinichi, Current Assignee: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター

[9] Byrne, Enda M., et al. "The Australian Genetics of Depression Study: Study Description and Sample Characteristics." bioRxiv (2019): 626762.

[10] Matthews, Alice, “Australian scientists begin world’s largest genetic study into depression,” ABC Online (Apr. 2, 2017)

[11] Byrne, Enda M., et al. "The Australian Genetics of Depression Study: Study Description and Sample Characteristics." bioRxiv (2019): 626762.

[12] Wray, Naomi R., et al. "Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression." Nature genetics 50.5 (2018): 668.

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