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파킨슨병 치료약물연구 상용화 동향
Bio통신원(Michael)
파킨슨병은 중뇌의 흑질(substantia nigra)에 존재하는 도파민 신경세포가 점차 사멸됨에 따라 도파민의 농도가 낮아져서 일어나는 질병이다. 파킨슨병 환자수는 1990년 300만명에서 2015년 620만명으로 증가하였고, 2040년에는 1420만명으로 증가할 것으로 예상된다[1]. 파킨슨병은 진단 초기에 사용할 수 있는 증상 완화제인 레보도파(levodopa) 외에 뚜렷한 치료약이 아직 없는 상황이다. 파킨슨병의 치료방법으로는 DBS, 세포치료, 유전자치료 등이 연구되고 있으며, 치료약물의 연구도 활발히 진행되고 있다. 중추신경계 질환 치료약물연구 상용화는 글로벌 제액사들이 위험부담을 감당하기 힘들어 전문기업 또는 별도로 설립된 신생기업들이 담당하는 경향이 있다.
뉴론 파마슈티칼스 (Newron Pharmaceuticals)는 이탈리아 밀라노에서 1999년 설립하여 중추신경계 질환치료법 개발에 주력하고 있으며, 2006년 스위스 증시에 상장되었다. 뉴론이 개발한 파킨슨병 치료제 사다고 (Xadago, safinamide)는 레보도파에 대한 보조치료법으로 2017년 미국 FDA 승인을 받았다. 지난 10년 동안 미국 FDA에서 파킨슨병 치료를 위하여 승인한 최초의 약물인 사다고는 도파민을 포함한 여러 신경전달물질을 분해하는 마오-B (MAO-B)를 선택적으로 억제한다. 뇌에서 도파민 분해를 억제함으로써 도파민 수치 감소와 관련된 운동 증상을 조절하는데 도움을 준다.
프렉스톤 테라퓨틱스 (Prexton Therapeutics)는 독일 담스타트 소재 머크 KGaA의 계열사인 머크 세로노 (Merck Serono)의 분사기업으로 2012년 제네바에 설립되었다. 2016년말 파킨슨병 치료제인 폴리글루락스 (Foliglurax, PXT002331)의 임상 1상을 성공적으로 완료하고, 2017년 2월 3100만달러의 투자를 유치하였다. 동물모델에서 mGluR4 활성화가 파킨슨병의 운동 능력을 회복시키는 결과를 기반으로[3] 프렉스톤 테라퓨틱스는 mGluR4 활성을 증가시키기 위한 양성 알로스테릭 조정자 (positive allosteric modulators, PAMs)를 개발하고 있다[4]. 2018년 3월 룬드벡이 프렉스톤 테라퓨틱스을 11억$에 인수하였다.
프라나 바이오테크놀로지 (Prana Biotechnology)는 메사추세스 종합병원 Rudolph Tanzi 교수의 연구를 기반으로 1997년 호주 멜버른에 설립되었으며, 2000년 호주 증시에 상장되었고, 2002년에는 미국 나스닥에 상장되었다. 파킨슨병 환자의 두뇌에서 철분의 함량이 증가하는 경향이 있는데, 높은 수준의 철은 도파민의 산화를 일으켜 과산화수소가 생성되고, 그 결과 파킨슨병 관련 단백질인 알파-시누클레인의 축적을 일으킬 수 있다. 프라나의 PBT434은 파킨슨병의 다양한 전임상모델에서 알파 시누클레인의 유의한 감소를 보여 주었고, 이는 경구로 투여된 PBT434가 혈액뇌장벽을 넘어 쉽게 뇌에 들어갔음을 입증한다[5]. 이 연구를 기반으로 임상시험을 준비하고 있다.
노바티스의 닐로티닙 [(Nilotinib), 브랜드명: 타지그나(Tasigna)]은 만성 골수성 백혈병 치료제(2010년 FDA 승인)로, 암 세포에서 조절되지 않고 세포 증식을 유도하는 BCR-ABL이라는 단백질을 차단하여 작용하는 티로신 키나제 억제제이다. 이 단백질은 오토파지에 관여하는 Parkin 단백질과 결합하면 그 기능을 방해하여 알파-시누클레인의 축적에 관여한다는 것이 밝혀졌다. 2015년 조지타운 의대병원에서 실시된 작은 개념증명 1상시험 (NCT02281474)에서 닐로티닙 투약으로 파킨슨병 환자의 운동장애 증상이 호전된 결과를 보였다[6]. 이에 따라 파킨슨 병에서 닐로티닙의 안전성과 내약성을 평가하기 위한 2상 임상시험(NCT02954978)이 미국 전역의 25개 현장에서 진행중이다. 이 연구에는 75명의 파킨슨 병 환자가 무작위로 세 그룹으로 나뉘어, 두 그룹의 환자는 150mg 또는 300mg의 닐로티닙을 투여받고, 세 번째 그룹의 환자에게는 위약을 투여한다. 주요 목표는 12개월 동안 파킨슨 병 중기의 환자에서 닐로티닙의 안전성과 내약성을 평가하는 것으로 2020년 7월에 종료될 예정이다.
롱제버티 바이오테크 (Longevity Biotech)는 위스콘신 대학의 Sam Gellman 교수의 연구를 기반으로 2010년 설립되었다. 샘 겔만 교수는 하이브리드타이드 (Hybridtide)라고 명명된 방법을 사용하여 경구용 제제에 사용할 수 있는 대사적으로 안정한 치료용 펩티드를 생성하는 기술 플랫폼을 확립하였다. 이 기술 플랫폼으로 개발한 펩티드 중 LBT-3627은 신경 퇴행성질환 환자에서 관찰되는 염증 및 면역 불균형을 해결한다[7]. 파킨슨병 마우스모델에서 LBT-3627을 테스트한 결과 도파민 생성세포를 80%까지 보호할 수 있음을 발견하였다. 2017년에 다발성경화증 협회로부터 LBT-3627을 평가하기 위한 연구자금 30만 달러를 받아 LBT-3627이 진행성 다발성 경화증 동물 모델에서 더 진전된 형태의 신경세포를 보호할 수 있는지를 연구하고 있다. 보다 많은 전임상 검사를 마친 후 인간에서 LBT-3627의 임상 1상 시험을 시작할 예정이다.
세레반스(Cerevance)는 록펠러대학 Nathaniel Heintz 교수의 연구를 기반으로 2016년 설립되었다. 하인츠 교수는 정상적인 뇌 기능에 필수적인 기전과 비정상적인 기전을 확인하는 첫 번째 단계로 유전학을 사용하여 중추 신경계 세포 유형을 표적화 하는 방법을 발명하였다. 이 시스템은 박테리아 인조 염색체 (bacterial artificial chromosomes, BAC)를 조작하여 대장균에서 상동성 재조합에 의해 DNA를 조작하는 것을 기반으로 한다[8]. 신경 및 정신 질환에 관여하는 많은 유전자가 뇌 전체에 퍼져 있으나, 하인츠 교수는 질병 관련 유전자가 특정 뉴런과 회로를 제어하는 미세조정된 생화학적 경로에 차별적으로 영향을 미친다고 제안하고, 주어진 장애에서 가장 영향을 받는 요소에 대해 밝히기 위해 폴 그린가드 (Paul Greengard) 교수와의 협력을 통해 TRAP (translation ribosome affinity purification) 기술을 개발하였다. 세레반스는 다케다제약과 라이트스톤 벤처스, 치매연구기금 (DDF) 등으로부터 총 4,300만 달러의 자금을 투자받았다. 다케다제약은 영국 케임브리지 연구소를 폐쇄하고 이 연구소에서 근무하는 신경과학 분야 연구원 25명과 장비 일체를 구비한 연구실, 그리고 전임상 및 임상시험 단계에 있는 약물 포트폴리오에 대한 사용권을 세레반스에 제공하였다. 세레반스는 미국 매사추세츠주와 영국 케임브리지 두 곳에 연구소를 두고 있다. 2018년 파킨슨병 치료제 CVN424의 1상 임상시험을 시작하였다. 경구용 화합물인 CBN424는 선조체의 중요한 도파민 반응성 뉴런에서 선택적으로 발현되는 새로운 단백질 표적을 조절한다. CVN424는 주요 도파민 반응성 운동 경로를 활성화 시키지만, 통제되지 않는 운동에 연루된 신경 세포는 활성화시키지 않아 부작용 없이 현재의 치료 기준인 레보도파의 긍정적인 효과와 일치할 수 있을 것으로 기대된다
세레벨 테라퓨틱스(Cerevel Therapeutics)는 2018년 10월 화이자와 베인캐피털의 합작으로 설립되었다. 화이자는 신경과학분야 연구 활동을 줄이기로 결정하면서 상업화 전 단계의 신경과학 자산 포트폴리오를 세레벨에게 양도하였다. 이 포트폴리오에는 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌전증, 조현병, 중독 등 다양한 중추신경계 질환에 대한 임상단계 후보물질 3종과 다수의 전임상단계 후보물질이 포함돼 있다. 베인캐피털은 일단 3억5000만 달러의 자금을 제공하기로 했다. 화이자는 세레벨의 지분 25%를 소유할 것이다. 화이자의 경영진 2명과 베인캐피털의 메니징디렉터 중 2명은 세레벨 이사회의 일원이 된다. 세레벨의 포트폴리오에서 가장 개발이 진전된 자산은 D1 부분 효능제다. 내년에 이 후보물질을 파킨슨병 증상 치료제로 평가하기 위한 임상 3상 시험이 시작될 것으로 예상되고 있다. 또한 뇌전증 치료제로 연구되고 있는 임상 2상 준비 단계의 선택적 GABA 2/3 효능제와 신경염증에 대한 초기 개발, 발굴, 연구 프로그램들이 있다.
자선단체가 특정 연구프로그램을 위해 연구자들에게 직접 접근하여 스핀아웃 회사를 설립한 사례로, 영국 파키슨병 재단과 쉐필드 대학은 2017년 3월 가상생명공학회사로 킾스톤 테라퓨틱스 (Keapstone Therapeutics)를 설립하였다. 쉐필드대 신경과학연구소 (Sheffield Translational Neuroscience, SITraN)는 뇌 세포 방어 시스템을 활성화시킬 수 있는 새로운 종류의 화합물인 Nrf2-ARE 경로 활성화 분자를 발견하였다. 일단 활성화되면, 산화 환원 균형을 향상시키고, 미토콘드리아 기능장애를 완화시키며, 미토콘드리아 생합성을 증가시키고, 자가식욕을 향상시키고, 염증을 감소시킬 잠재력을 갖는다. 이 발견이 자금 부족 등 상업적 이유로 파키슨병 치료제로 개발되는 데 장애가 없도록 100만 파운드를 투자하여 회사를 설립하였다. 가상생명공학회사에서 자선 단체는 기금과 리더십을 제공하고 파트너는 과학 지식, 연구 인력 및 연구 시설을 제공한다. 이 회사에는 SITraN Pamela Shaw 교수와 (Richard Mead 교수가 참여한다. 생명공학회사를 설립하면서 대학과의 초기협력을 모색함으로써 자선단체로서는 전례 없는 강도의 파킨슨병 치료법을 개발할 수 있게 될 것으로 기대된다. 단일 자산 집중으로 인해 연구 단계에서 확인된 잠재적 치료는 적절하게 자금을 조달받을 수 있으며 즉시 임상 시험으로 이동할 수 있다. 이 기능은 작은 생명 공학 회사와 동일하지만 상업적인 목적이 없이 파킨슨 병 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 새로운 치료법을 찾는 것이 유일한 목적으로 이 회사는 의약품 발견 전문기업에 자금을 지원하여 이들 분자를 추가로 개발 예정이다.
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[1] Dorsey, E. Ray, and Bastiaan R. Bloem. "The Parkinson pandemic—a call to action." JAMA neurology 75.1 (2018): 9-10.
[2] Fala, Loretta. "Xadago (Safinamide), an Oral MAO-B Inhibitor, FDA Approved as Adjunctive Treatment for Patients with Parkinson’s Disease."
[3] Charvin, Delphine. "mGlu 4 allosteric modulation for treating Parkinson's disease." Neuropharmacology (2018).
[4] Charvin, D., et al. "A Novel mglur4 compound alleviates motor symptoms in primate models of parkinson's disease." Journal of the Neurological Sciences 381 (2017): 97.
[5] Finkelstein, David I., et al. "The novel compound PBT434 prevents iron mediated neurodegeneration and alpha-synuclein toxicity in multiple models of Parkinson’s disease." Acta neuropathologica communications 5.1 (2017): 53.
[6] Pagan, Fernando, et al. "Nilotinib effects in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies." Journal of Parkinson's disease 6.3 (2016): 503-517.
[7] Mosley, R. Lee, et al. "A Synthetic Agonist to Vasoactive Intestinal Peptide Receptor-2 Induces Regulatory T Cell Neuroprotective Activities in Models of Parkinson’s Disease." Frontiers in Cellular Neuroscience 13 (2019): 421.
[8] Gong, Shiaoching, et al. "A gene expression atlas of the central nervous system based on bacterial artificial chromosomes." Nature 425.6961 (2003): 917.
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