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파킨슨병 발병을 조절하는 신규 인자 규명
의학약학 한국연구재단 (2019-10-02 09:39)

한국연구재단은 이승재 교수(서울대) · 이준성 박사 연구팀이 공동연구(일본 준텐도대학 하토리 교수, 호주 시드니대학 할리데이 교수, 일본 오사카대학 나가이 교수, 연세대 이필휴 교수)를 통해 파킨슨병 발병과 진행을 조절하는 새로운 인자를 발굴, 진단을 위한 마커 및 치료제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다고 밝혔다.

파킨슨병 환자의 신경세포에서 나타나는 비정상적 침착물의 주요 성분과 결합해 침착물 형성을 억제할 수 있는 단백질(ARSA, aryl sulfatase A)을 규명한 것이다.

파킨슨병은 비정상적 단백질 응집체가 신경세포에 축적되고 인접 세포로 전이되는 병리현상이 잘 알려져 있으나, 이 응집체가 어떻게 형성되고 분해되는지 상세한 조절기전은 밝혀지지 않았다.

한편 세포 안에는 역할을 다한 단백질 등을 분해하여 처리하는 폐기물처리기구, 리소좀이 존재해 리소좀 가수분해효소와 파킨슨병과의 연관성에 대한 관심이 이어지고 있었다.

연구팀은 리소좀 가수분해효소 ARSA 유전자에 돌연변이가 있는 희귀유전질환 가계 내 파킨슨병 환자가 있는 점에 주목했다.
ㅇ 또한 다른 파킨슨병 환자들의 혈액샘플에서 ARSA 단백질 농도를 분석해 본 결과, 인지수행 능력이 좋을수록 ARSA 단백질 농도가 높아지는 비례 경향을 확인하였다.

유전자 및 혈액 분석을 토대로 연구팀은 ARSA와 파킨슨병과의 연관성에 주목하고 나아가 세포 및 동물모델 연구를 통해 ARSA가 단백질 침착물의 주요성분인 알파-시뉴클린과 직접 결합, 침착물 형성을 방해하는 것을 알아냈다.

ARSA는 리소좀에 존재하며 세포막 분해산물인 설파티드(sulfatide)를 분해하는 가수분해효소로 리소좀 축적질환(이염성 백질영양장애)의 원인 유전자로 주로 알려져 있었다.
ㅇ 하지만 이번 연구로 가수분해효소 역할과 별개로 ARSA가 세포질에도 존재하며 단백질이 제 역할을 하도록 입체구조를 갖추는 과정에서 응집되지 않도록 돕는 분자샤프론※으로 기능함을 알아냈다.
   ※ 분자샤프론(molecular chaperone)  : 단백질은 리보솜에서 여러 아미노산들이 연결된 끈 상태로 처음 생성되는데 생명을 지탱하는 기능분자로 작용하기 위해서는 접힘(foling) 과정 등을 통해 적절한 형태(입체구조)를 갖추어야 하는데 단백질이 생성되고 분해되기 까지 적절한 구조를 형성하도록 돕는데 관여하는 단백질들을 지칭

실제 예쁜꼬마선충(C.elegans) 모델을 통해 ARSA 유전자에 결함이 있을 경우 신경근연접에서 알파-시뉴클린 응집체가 형성되고 인접 세포로 전이되는 현상이 증가하는 것을 확인하였다.

마찬가지로 파킨슨병 모델의 초파리에서 ARSA 유전자를 도입한 결과 운동능력의 감소가 완화되는 것을 확인했다.

파킨슨병 환자에서 발견되었던 돌연변이 ARSA는 알파-시뉴클린과의 결합력이 약하고 응집체 형성을 효율적으로 억제하지 못하는 것을 밝힌 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업, 선도연구센터사업 등의 지원으로 수행되었고 국제학술지 ‘브레인(Brain)’에 9월 1일 게재(프린트판)되었다.

주요내용 설명

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson’s disease, is an α-synuclein chaperone
저  자

이승재 교수(교신저자/서울대학교) 이준성 박사(제1저자/당시 소속 서울대학교) 등

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

○ 인구 고령화에 따라 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환이 심각한 사회 문제로 대두되고 있다. 최근 발병기전이나 조절인자에 대한 연구가 활발히 진행되었음에도 불구하고, 질병에 대한 근본적인 이해나  치료법이 없는 실정이다.
○ 파킨슨병의 주요 병리현상으로는 중뇌 흑질 내의 도파민성 신경 세포의 사멸과 루이 소체, 루이 신경돌기라는 비정상적 단백질 응집체의 축적이며, 알파-시뉴클린은 이들 응집체의 주요 구성 성분이다. 또한 신경세포내 발현되는 알파-시뉴클린 단백질의 응집화와 응집체의 주변 세포로의 전이 과정이 병리현상의 진행과 밀접히 연관됨이 알려져 왔다.
○ 최근에는 세포 내 비정상적 단백질의 분해를 담당하는 리소좀 가수분해 효소(lysosomal hydrolase)의 결함과 퇴행성 뇌질환의 연관성이 학계의 관심사로 대두되고 있다.
○ 따라서 본 연구진은 리소좀 가수분해 효소인 arylsulfatase A (ARSA)의 파킨슨병 관련성, 특히 알파-시뉴클린 응집체의 세포내 축적, 세포밖 분비, 세포간 전이에 미치는 영향을 규명하고자 하였다.

2. 연구내용
○ 연구팀은 정상인과 파킨슨병 환자의 유전자 분석을 통해 파킨슨병 환자에게서 ARSA 유전자의 과오돌연변이(missense mutation)가 존재함을 발견하였다.
○ 또한, 정상인에 비해 치매를 동반하는 파킨슨병 환자 그룹의 경우 혈액 내의 ARSA 단배질 수준이 감소되어 있었으며, 특히 인지 수행 능력이 낮을수록 ARSA 수준이 줄어있는 경향성을 확인하였다.
○ 알파-시뉴클린은 파킨슨병에서 관찰되는 비정상적 단백질 침착물의 주요 성분이다. 신경세포에서 알파-시뉴클린 응집체 형성에 대한 ARSA 단백질의 기능을 알아보기 위하여 SH-SY5Y 신경세포주에 CRISPR-CAS9 유전자 조작법을 이용하여 ARSA 결함 세포주를 제작하였다.
○ 그 결과 알파-시뉴클린 응집체의 세포내 축적, 세포 밖 방출, 세포간 전이와 같은 파킨슨병 관련 현상이 증가되어 있었다. 이러한 결과는 ARSA 유사 유전자인 Sul-2가 없는 예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans) 모델에서도 검증할 수 있었다.
○ ARSA는 주로 세포의 리소좀 내에 존재하는 것으로 알려져 왔다.  흥미롭게도, 상당량의 ARSA 단백질이 리소좀 뿐 아니라 세포질에도 존재하며, 알파-시뉴클린과 직접 결합하여 응집체 형성을 억제시킴이 확인되었다.
○ 파킨슨병 환자에서 발견되었던 돌연변이 ARSA는 알파-시뉴클린과의 결합력이 약하고, 응집체 형성 및 세포간 전이를 효율적으로 억제하지 못함을 관찰하였다. 또한, 알파-시뉴클린에 의해 운동능력이 저하된 초파리(Drosophila melanogaster)에 ARSA를 발현시키면 운동능력 개선 효과가 있지만, 돌연변이 ARSA는 효과가 없음을 확인하였다.

3. 기대효과
○ 현재 파킨슨병 치료제로 사용되는 약제들은 증상완화의 효력만 있을 뿐, 질병의 진행을 억제하지 못한다.  본 연구를 통해 발굴된 ARSA를 직접적인 새로운 치료표적으로 하거나, 제시된 기전을 기초로 한 새로운 치료법 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.
○ 인지능력 감소와 관련된 혈액 내 ARSA 농도 감소의 이유가 무엇인지 아직 명확하지 않다. 또한 연구팀은 현재까지 파킨슨병을 진단할 수 있는 바이오마커가 존재하지 않는다는 점에서 기전 규명에 대한 기초연구 및 혈액 내 ARSA를 이용한 바이오마커의 개발을 위한 후속연구를 진행할 계획이다.

파킨슨병 환자 가계에서 ARSA 유전자 분석
(그림1) 파킨슨병 환자 가계에서 ARSA 유전자 분석
파킨슨병 환자인 II-1과 II-3에서 ARSA 유전자내의 돌연변이를 확인하였음.

ARSA와의 결합에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 세포 내 축적 및 세포 간 전이의 감소

(그림2) ARSA와의 결합에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 세포 내 축적 및 세포 간 전이의 감소
알파-시뉴클린의 응집화 과정이 ARSA 농도에 의존적으로 감소함 (그림 A). ARSA는 알파-시뉴클린과 결합하며(그림 B), 세포에 발현시 알파-시뉴클린 응집체의 형성, 세포밖 분비, 세포간 전이를 감소시킴(그림 C, D). 파킨슨병 환자에서 관찰되는 돌연변이 ARSA의 경우, 알파-시뉴클린과의 결합이 약하고, 효과적으로 응집체를 감소시키지 못했다. 이상의 결과는 알파-시뉴클린 발현에 의한 초파리 모델의 운동능력 분석에서도 검증되었다 (그림 E).


󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구팀의 주요 연구주제는 파킨슨병에 관련된 단백질 응집체의 조절 기전이다. 특히 파킨슨병의 진행과 알파-시뉴클린 응집체의 세포 간 전이와의 상관관계에 대한 연구를 수행하면서 리소좀 가수분해효소와의 연관성에 주목하게 되었다. 연구팀은 리소좀 가수분해효소의 하나인 ARSA의 유전적 결함을 파킨슨병 환자에서 관찰하여 ‘ARSA에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 축적 및 전이 조절’ 가설을 세울 수 있었고, 세포모델, 생체모델 등에서 이를 검증하여 논문으로 발전시킬 수 있었다. 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구도입 단계에서 파킨슨병 환자로부터 ARSA의 유전적 결함을 발견하였고, 인간 뇌 조직을 이용하여 신경세포에서 ARSA 단백질이 발현됨을 확인하였다. 혈액에 존재하는 ARSA 단백질의 양이 인지능력과 비례함을 관찰하여 ARSA의 결함이 파킨슨병과 밀접한 관련이 있음을 유추할 수 있었다. 이를 검증하기 위해 신경세포와 생체모델에서 ARSA가 없는 세포주와 예쁜꼬마선충 모델을 제작하고 질병과 연관된 알파-시뉴클린의 축적, 분비, 세포간 전이가 증가함을 확인하였다.
리소좀 활성, 자가분해 경로 등을 분석한 결과 ARSA 유무와 상관없이 비슷한 수준임을 확인하였고, 대신 ARSA가 알파-시뉴클린과 직접 결합하는 것과 응집을 억제하는 분자 샤프롱(molecular chaperone) 기능을 수행한다는 새로운 기전을 발견하였다. 파킨슨병에서 발견되었던 돌연변이 ARSA는 알파-시뉴클린과의 결합럭이 약하고, 따라서 응집체 전이 및 운동능력 개선에 효과가 낮음을 세포주 모델과 초파리 모델에서 검증하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

리소좀 가수분해효소의 결핍과 파킨슨병과의 관련성은 리소좀 자체의 기능이나 자가 분해 능력의 저하에 매개된다는 주장들이 있다. 따라서 본 연구에서도 ARSA 결함에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 증가 등이 리소좀 기능 저하와 연관될 것으로 예상하였다. 하지만 예상과 달리 ARSA가 알파-시뉴클린에 직접 결합하여 응집체 형성을 감소시키는 것을 알게 되었다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

파킨슨병을 포함한 퇴행성 뇌질환의 극복은 인류가 해결해야 할 문제이다. 현재 파킨슨병에 사용되는 약제들은 증상 완화의 효력이 있을 뿐 질병의 진행을 늦추거나 억제하지 못한다. 따라서 본 연구와 같이 병리현상의 기전 연구에 의해 도출된 인자를 표적으로 하는 치료제를 개발하여 질병의 근본적 치료를 가능하게 하고 싶다.

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