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마이크로RNA에 의한 새로운 메신저RNA 분해기전 규명
생명과학 한국연구재단 (2019-09-24)

한국연구재단은 남진우‧황정욱 교수(한양대) 연구팀이  마이크로RNA에 의한 유전자 조절기전을 규명, 마이크로RNA 표적유전자 예측의 정확도를 높일 실마리를 찾아냈다고 밝혔다.

과학기술정보통신부‧한국연구재단의 중견연구지원사업 및 바이오·의료기술개발사업 등의 지원으로 수행된 이 연구의 성과는 네이처 커뮤니케이션스지(Nature Communications)에 9월 13일 게재되었다.
    ※ 논문명 : UPF1/SMG7-dependent microRNA-mediated gene regulation

유전정보가 담긴 DNA로부터 마이크로RNA, 메신저RNA 등이 생성되는데, 마이크로RNA는 생명현상을 구동하는 단백질을 만드는 주형이 되는 메신저RNA를 분해함으로써 세포의 증식, 분화, 사멸을 조절한다. 

약 2천여 종의 마이크로RNA가 존재하며 각각 수 백 개에서 수 천 개의 메신저RNA를 표적한다. 때문에 일일이 실험적으로 표적 유전자를 검증하기는 많은 시간과 비용이 요구되어 여러 예측 알고리즘이 사용된다.

기존에는 마이크로RNA와 짝이 맞는 상보적 서열정보를 토대로 표적이 되는 메신저RNA 유전자를 예측했지만 앞으로는 또 다른 특징적 서열(CUG모티프) 정보를 더해 표적을 좁힐 수 있을 전망이다.

이는 연구팀이 초병렬 서열분석 등을 통해 메신저RNA의 품질관리단백질(UPF1)과 마이크로RNA가 협력하는 새로운 유전자 조절기전(UMD라고 명명)을 규명해낸 데 따른 것이다.

DNA로부터 제대로 정보를 전달받지 못한 메신저RNA로부터 비정상적인 단백질이 생성되는 일을 막기 위해 해당 메신저RNA를 분해하는 품질관리단백질이 존재하는 것은 알려져 있었으나 마이크로 RNA까지 가세할 때 품질관리단백질이 기존과 다른 특징적 부위(CUG 모티프)에 결합하는 것을 새로이 밝힌 것이다.

연구팀은 메신저RNA가 마이크로RNA 결합 부위를 가진 경우 품질관리단백질에 의해 분해가 더 잘되는 것을 토대로 마이크로RNA에 의한 분해와 품질관리단백질에 의한 분해의 상관관계에 주목했다.

실제 품질관리단백질이 결합하는 부위(CUG 모티프)가 마이크로RNA 결합부위에 진화적으로 많이 보존되어 있음을 알아냈다.

또한 마이크로RNA 양을 현저히 감소시키면 품질관리단백질에 의한 RNA 분해현상이 사라져 둘의 상호작용이 필수임을 알아냈다.

질환에 관련되는 단백질 자체나 다음 세대로 전달되는 유전자 자체를 조절하기 보다는 유전자로부터 단백질을 만들어 내는 과정의 중간산물로서 기능하고 사라지는 메신저RNA를 조절하는 방식이 약물설계에 유리한 점이 있을 것으로 기대된다.

남진우 교수는“UMD에 관여하는 마이크로RNA의 새로운 타겟 조절 기전의 규명으로 마이크로RNA 타겟유전자 예측의 정확도를 15~20% 이상 높일 수 있었으며, 이를 통해 새로운 치료제와 분석 플랫폼을 개발하는데 큰 기여를 할 것” 이라고 설명했다.

연 구 결 과  개 요

(작성 :  남진우, 한양대학교)
 
 ※ 논문명 : UPF1/SMG7-dependent microRNA-mediated gene regulation
 ※ 저자명 : 박정윤 박사(공동 제1저자, 한양대), 서좌원(공동 제1저자, 한양대), 안나래(참여자, 한양대), 박석주(참여자, 한양대), 황정욱 교수(교신저자, 한양대), 남진우 교수(교신저자, 한양대)

 1. 연구의 필요성
  ○ 유전자 전사물질인 메신저알엔에이(messenger RNA, 이하 메신저RNA)는 세포 내에서 발현양이 품질관리 메커니즘들에 의해 정교하고 조절되고 있다.
  ○ 그 중 유전자의 꼬리에 해당하는 3’말단 영역(3’UTR)의 길이가 긴 메신저RNA는 유전자의 품질관리에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 UPF1 단백질이 많이 상호작용하고 있고, UPF1에 의존해서 분해가 되는 것으로 알려져 있었다.
  ○ 한편 기존에 알려진 3’말단 영역에서의 대표적인 유전자 발현 조절 기전은 마이크로 알엔에이(microRNA, miRNA, 이하 마이크로RNA)에 의한 분해다. 특히 마이크로RNA는 Ago2와 결합하여 메신저RNA의 3’말단 영역에 붙어서 전사후 유전자 발현 조절에 기여하는 것으로 잘 밝혀져 있다.
  ○ 메신저RNA 3' 말단의 길이가 길수록 확률적으로 마이크로RNA와 메신저 RNA 결합단백질의 결합 수가 증가할 수 있기 때문에, 3'말단이 긴 메신저RNA의 불안정화 과정에서, 두개의 서로 다른 전사 후 발현조절 기전의 상호작용 또는 연관성을 조사할 필요가 있었다.
  ○ 이러한 유전자의 3’말단에서 UPF1과 마이크로RNA에 의해서 조절되는 유전자 발현조절 메커니즘의 규명은, 전사 후 유전자 발현 조절 기전에 대한 보다 깊은 이해와 새로운 유전자 조절 기전을 밝혀 줄 뿐만 아니라, 다양한 질병의 진단, 치료에 사용할 수 있는 새로운 치료기전의 기초 정보를 제공할 수 있다.
  ○ 인간의 세포에서 전사적으로 발생하는 유전자 발현 조절 메카니즘은 소규모 유전자 후보를 조사하여 밝히기 어렵고, 체계적인 유전자 발현 변화 분석의 어려움 등으로 인해 그동안 어려움에 있었다.
  ○ 하지만 최근 차세대 서열분석과 생물정보학적 기법을 이용해서 세포 안에서 발현되는 RNA를 전사체 수준에서 분석이 가능해지고 RNA 결합 단백질들의 결합 위치를 전사적으로 확인할 수 있는 기술이 개발되면서, 본 연구를 수행할 수 있게 되었다.

 2. 연구내용
  ○ 3' 말단 영역의 길이가 긴 메신저RNA가 마이크로RNA에 의해서 조절되는지 확인하기 위해 마이크로RNA 결합사이트를 갖고 있는 유전자와 그렇지 않은 유전자를 구별하여 UPF1에 의한 분해정도를 조사하였고, 마이크로RNA 결합 사이트를 갖고 있는 유전자가 더 분해가 잘되는 것을 밝혔다.  
  ○ Dicer1 유전자에 대한 RNA 간섭과 안티센스 올리고 처리를 통해 세포 내 마이크로RNA의 생성을 급격히 줄인 후 UPF1에 의한 메신저 RNA 분해과정을 다시 조사하였고, 기존 3' 말단 영역의 길이가 긴 메신저RNA의 분해 과정에 마이크로RNA가 필요함을 밝혔다. 이러한 분해과정을 UMD(UPF1-dependent, miRNA-mediated mRNA decay) 라고 명명하였다.
  ○ 또한, UMD는 마이크로RNA 결합 사이트 내에 UPF1이 결합할 수 있는 'CUG' 모티프가 진화적으로 많이 보존되어 있으며, 이에 따라 마이크로RNA에 상보적인 “CAG” 모티프가 많이 존재함을 규명하였다.
  ○ 더 나아가 UMD가 UPF1을 통한 메신저 RNA의 3'말단의 구조를 변화시키기 보다는 AGO-UPF1-SMG7-CCR4/NOT의 축을 통해 메신저 RNA를 불안정화 시킴으로써 분해를 유도하는 것으로 보였고, 기존 AGO -GW182를 통한 마이크로RNA의 타겟 불안정화 기전과 관련이 없음이 밝혀졌다.
  ○ 또한, 이러한 별도의 타겟 조절 기전은 기존 마이크로RNA 타겟 예측에도 기여할 것으로 기대되며 UMD기반 마이크로RNA 조절 기전을 바탕으로 마이크로RNA 타겟 유전자 예측 정확도를 15~20% 이상 높일 수 있었다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 메신저RNA 품질관리 기전과 마이크로RNA에 의한 유전자 발현조절은 암, 뇌질환 등과 직접적으로 연관되어 있다. 이러한 전사 후 유전자 발현 조절의 각각의 기능 뿐 아니라 상호작용의 기전을 이해하는 것은 전사 후 유전자 발현 조절기전에 대한 보다 깊은 이해와 새로운 유전자 조절 기전을 밝혀 줄 뿐만 아니라, 다양한 질병의 진단, 치료에 사용할 수 있는 새로운 치료기전의 기초정보를 제공할 수 있다.
  ○ 특히 새로운 마이크로RNA 타겟 조절 기전의 이해를 통해 새로운 치료제 개발과 플랫폼을 개발할 수 있을 것으로 기대하며, 다양한 치료 타겟의 예측의 정확도를 높일 수 있을 것으로 기대하고 있다.

UMD 분해기전 규명 실험과 메커니즘 분자적 구조 모식도

(그림) UMD 분해기전 규명 실험과 메커니즘 분자적 구조 모식도(제공 한양대)


★ 연구 이야기 ★

(작성 :  남진우, 한양대학교)

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

Nonsense-mediated mRNA Decay(NMD, 넌센스유도 RNA 분해) 연구를 활발하게 하는 황정욱 교수님과 같이 점심식사를 하면서 토론을 많이 했었고, UPF1에 대한 다양한 NMD 연구가 진행되었지만, 3’ 말단이 긴 메신저RNA의 UPF1 의존적 분해 현상이 NMD에 의한 현상인지 아니면 또 다른 분자적 기전에 의한 조절인지 명확히 밝혀져 있지 않음을 알게 되었다.

마이크로RNA 연구를 수행하던 본인은 해당 현상이 마이크로RNA에 의한 현상일 수 있음을 인지하고, 가설을 증명하기 위한 기초 생물정보학적 분석을 수행하게 되었다. 분석 후 결과가 가설에 기반한 예상결과가 나오자 실험적 검증을 하기 위해 황정욱 교수님께 공동연구를 본격적으로 제안하고 연구를 수행할 수 있게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

훌륭한 연구자와 공동연구를 수행할 수 있게 되어 행운이었지만, 연구수행 중에 몇 가지 어려운 점을 만나게 되었다. 다양한 샘플에서 시퀀싱과 분석이 진행되었지만 실험을 위해 사용된 원형 세포주가 서로 뒤바뀌는 시행착오를 겪으면서 6개월 이상의 시간과 재료가 버려지게 되었다.

또한 연구를 수행한 제1저자 두 명이 각각 논문 제출 전과 논문 최종 승인 전 졸업하면서 회사생활과 병행하면서 연구를 수행하게 되었다. 실질적으로 연구를 이끌어가는 데 어려움이 있었으나 추가로 연구원이 투입되면서 도움을 받게 되었다. 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

실험 결과와 생물정보학적 요소를 가지고 가설을 어떻게 효과적으로 증명할 수 있는지에 대해 고민하였다. 일반적 결론을 먼저 내리고 각 개별 예들에 대한 검증방향을 선택하여 수행하게 되었다. 또한 참여 연구원들이 실험적, 생물정보학적 요소를 완벽하게 이해하고 토의 하는데 시행착오도 있었지만 결국 많은 토의와 토론이 문제해결의 밑거름이 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

NMD로 여겨졌던 RNA 분해현상이 마이크로RNA에 의한 새로운 유전자 조절 기전임을 규명하였다. 

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

마이크로RNA 타겟 유전자 예측 프로그램 개선에 활용되어 다양한 질병 타겟 유전자 발굴 및 질병 기전 이해연구에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

UMD 모델이 적용된 새로운 TargetScan 모델을 개발하고 싶다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 연구는 RBP와의 상호작용과 마이크로RNA 타겟팅이 전사적 수준에서 어떻게 영향을 주는지에 대한 연구를 촉발하는 계기가 되었다. 현재는 이 연구를 서울대 백대현 교수팀에서 수행 중에 있다.




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