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지방 축적 원인 단백질 규명”… 대사질환 치료 새 길 연다!
의학약학 UNIST (2019-08-12 11:04)

우리 몸속에서 지방 축적을 촉진하는 단백질의 작동 원리가 규명됐다. 이 단백질을 조절하면 지방의 축적을 막을 수도 있어 비만, 당뇨 등 현대인의 건강을 위협하는 대사질환 치료에 새 길이 열릴 전망이다.

 UNIST(총장 정무영) 생명과학부 권혁무 교수팀은 ‘톤이비피(TonEBP) 톤이비피(TonEBP, Tonicity-responsive enhancer binding protein 또는 NFAT5): 고장성 스트레스(hypertonic stress)에서 신장 세포를 보호하는 기능을 가지는 단백질로, 권혁무 교수가 1999년 존스홉킨스 의대에서 처음 발견했다. 최근 연구결과는 톤이비피 단백질이 염증 반응을 증가시켜 류마티스 관절염, 당뇨병성 신장질환의 발병을 촉진하며, 간암의 발병에도 관여하는 것을 밝혔다.
’ 단백질이 ‘백색 지방세포’의 에너지 소비와 지방 분해를 감소시켜 비만과 당뇨병을 촉진한다는 것을 발견하고 그 원리를 규명했다.

 함께 진행된 동물실험에서는 톤이비피 단백질을 조절해 에너지 소비와 지방 분해를 촉진할 수 있다는 사실도 밝혀졌다. 비만을 막고 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있는 새로운 대사질환 치료법 개발에 청신호가 켜진 것이다.

 권혁무, 최수연 교수(공동교신저자) 연구팀은 체질량 지수(BMI)가 높은 사람일수록 지방 세포 내에 톤이비피 단백질이 많다는 점에 착안해 연구를 시작했다. 실제 실험결과, 톤이비피 단백질을 감소시킨 실험쥐는 에너지 소비가 활성화돼 지방세포의 크기가 감소했고, 지방간 · 인슐린 저항성 · 내당능 장애 등 대사질환이 개선되는 모습을 보였다.

 제1저자인 이환희 박사는 “톤이비피 단백질의 생성을 억제하자 실험쥐의 열 생산 단백질이 증가하면서 에너지 소비가 늘어났다”며 “지방을 축적하는 백색 지방세포에서 에너지를 소비하는 갈색 지방세포의 특징이 나타난 것”이라고 설명했다.

 이는 톤이비피 단백질이 백색 지방세포 내에서 ‘베타3 아드레너직 수용체(β3 adrenergic receptor)’의 발현을 억제하기 때문이다. 이 수용체는 백색 지방세포 내에서 갈색 지방세포의 역할을 하는 ‘베이지 지방세포’를 활성화한다. 베이지 지방세포는 백색 지방세포 조직 내부에서 에너지 소비를 증가시키는데, 톤이비피 단백질을 줄이면 그 활성도가 높아진다.

 권혁무 교수는 “톤이비피 단백질의 작동원리를 이용하면 백색 지방세포가 갈색 지방세포의 기능을 갖게 만들 수 있다는 중요한 과학적 지식을 발견한 연구”라며 “비만, 당뇨병 등 대사질환을 치료할 약물을 개발하는데 새로운 방향을 제시하게 된 것”이라고 강조했다.

 이번 연구는 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)'에 8월 6일(화)자로 온라인 게재됐다. 연구 수행은 과학기술정보통신부‧한국연구재단 선도연구센터사업과 개인연구사업(전략과제, 기본연구)등의 지원으로 이뤄졌다.


* 논문명: TonEBP/NFAT5 promotes obesity and insulin resistance by epigenetic suppression of white adipose tissue beiging


연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
 전 세계적으로 비만, 당뇨병 등 대사질환이 급속도로 증가하고 있다. 주된 원인은 높은 칼로리 섭취와 활동량의 감소로 인한 과도한 백색 지방세포의 지방 축적이다. 높은 열 생산(Thermogenesis) 능력으로 에너지를 소비하는 갈색 지방세포(Brown Adipocyte)와는 달리 백색 지방세포(White Adipocyte)는 에너지 소비(Energy Expenditure) 능력이 낮고 지속적으로 지방을 축적한다. 백색 지방세포의 지방 축적은 비만의 원인이 될 뿐만 아니라 만성 염증을 유발하고, 지방 축적 기능을 손상시켜 당뇨병, 지방간, 고지혈증 등 대사질환을 일으킨다.

 최근 연구에서는 백색 지방조직에 갈색 지방세포의 기능을 가지는 베이지 지방세포(Beige Adipocyte)가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이들 세포는 추위에 노출되거나 운동을 할 때 에너지 소비 능력이 증가하는데, 이는 열 생산 조절의 핵심 단백질인 ‘베타3 아드레너직 수용체(β3 Adrenergic Receptor)’에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.

 이에 비만, 당뇨 치료를 위해 이 수용체를 활성화하는 약물 개발이 활발히 진행되고 있으며, 실험쥐에서 이 약물들의 항비만, 항당뇨 효능도 밝혀졌다. 임상에서도 에너지 소비 촉진이 확인됐지만, 수용체 발현이 낮게 나타났으며 특히 비만인 사람에게는 그 발현이 더욱 낮아져 만족스러운 효능을 보여주지 못하고 있다. 때문에 비만, 당뇨병의 치료제 개발을 위해 베타3 아드레너직 수용체의 발현을 증가시키는 방법에 대한 연구에 관심이 모이고 있다.

 한편 톤이비피(TonEBP)는 고장성 스트레스(hypertonic stress)에서 신장 세포를 보호하는 기능을 가지는 단백질로, 권혁무 교수가 1999년 존스홉킨스 의대에서 처음 발견했다. 최근 연구결과에서는 톤이비피 단백질이 염증 반응을 증가시켜 류마티스 관절염, 당뇨병성 신장질환의 발병을 촉진하며, 간암의 발병에도 관여하는 것으로 확인됐다.


2. 연구내용

 본 연구에서는 체질량지수(BMI)가 높은 사람일수록 지방세포에서 톤이비피 단백질의 발현이 높은 것을 발견하고, 이 단백질의 발현 증가가 백색 지방세포의 에너지 소비 감소와 연관이 있을 것이라는 가설을 세워 다양한 모델의 실험쥐를 통해 이를 검증했다.
 
 먼저 ‘톤이비피 단백질을 감소시킨 실험쥐’와 ‘정상 실험쥐’에 고지방식이로 비만을 유도하고 그 변화를 관찰했다. 그 결과 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 에너지 소비가 증가하는 것이 확인됐다. 이들 실험쥐는 체중이 덜 증가하고, 지방조직 크기가 줄었으며, 지방간 · 인슐린 저항성 · 내당능 장애 · 지방간 등 대사질환도 개선됐다. 이와 함께 고지방식이를 하지 않은 실험쥐에서도 톤이비피 발현이 낮을 때 에너지 소비가 증가하는 것을 확인했다.

 연구진은 이어 저온 자극에 의해 증가하는 열 발생 단백질 발현 및 베이지 지방세포의 특징이 톤이비피 단백질이 결핍된 실험쥐의 백색 지방조직에서 더 증가하는 것을 확인했다. 이어 톤이비피 단백질이 백색 지방세포에서 베타3 아드레너직 수용체의 발현을 억제하는 것을 발견했으며, 이에 따른 열 생산 단백질들의 감소로 지방세포의 에너지 소비가 감소하는 것을 확인했다.

 실험쥐의 베타3 아드레너직 수용체의 발현 억제를 확인한 연구진은 사람의 지방조직에서도 같은 현상이 일어난다는 것도 밝혔다. 즉 톤이비피 단백질이 이 수용체의 발현을 막는다는 것이 확인된 것이다.

 톤이비피 단백질에 의해 지방세포의 에너지 소비가 감소되는 세포 · 분자생물학적 기작은 다음과 같다. ⑴ 톤이비피 단백질이 과발현되면, ⑵ 톤이비피가 DNA 메틸화효소 1(DNA methyltransferse-1, DNMT1)과 결합하고, ⑶ DNA를 메틸화시키는 후성유전학적 조절(epigenetic regulation)을 통해 베타3 아드레너직 수용체의 발현을 억제한다. ⑷ 이는 열 발생 단백질들의 감소를 유도하여, 지방세포의 에너지 소비가 감소하고 비만을 촉진하게 된다.

3. 기대효과

 본 연구의 결과들은 TonEBP 단백질을 활성을 억제를 통한 비만, 당뇨병등 대사질환 치료의 새로운 방향을 제시할 수 있음을 보여준다.

 연구진은 이번 연구를 통해서 열 발생 조절의 핵심 단백질인 베타3 아드레너직 수용체의 발현이 DNMT1에 의해 후성유전학적으로 조절된다는 것을 밝혔다. 또한, 이 과정에 톤이비피 단백질이 중요한 역할을 한다는 것을 발견했다.

 이는 백색 지방세포를 갈색 지방세포의 기능을 가지는 지방세포로 활성화시킬 수 있는 중요한 과학적 지식을 발견한 연구이며, 비만, 당뇨병 등 대사질환을 치료하는 약물을 개발하는데 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다.

 현재 연구진은 톤이비피 억제제 개발을 통한 비만, 당뇨병 치료제 개발 연구에 주력하고 있다.

백색 지방세포와 톤이비피 관계 규명을 위한 연구 결과
그림 1. 백색 지방세포와 톤이비피 관계 규명을 위한 연구 결과

Ⓐ 체질량지수(BMI)가 높은 사람일수록 지방세포에서 톤이비피 단백질의 발현이 높음. Ⓑ 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 에너지 소비가 증가함. Ⓒ 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 항비만 효능이 나타나고, 비만으로 인한 혈당 증가, 지방조직 팽창, 지방간 등이 개선됨. Ⓓ 저온 자극에 의해 증가하는 열 발생 단백질 발현 및 베이지 지방세포의 특징이 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 더 증가함. Ⓔ 사람의 지방세포에서 톤이비피 단백질의 발현이 높을수록 베타3 아드레너직 수용체의 발현이 감소함.

톤이비피 단백질에 의한 비만 촉진 기작

그림 2. 톤이비피 단백질에 의한 비만 촉진 기작.

⑴ 에너지 과잉으로 증식된 지방세포에서 TonEBP 단백질이 증가함. ⑵ TonEBP가 DNA 메틸화효소1(DNMT1)과 결합하여 DNA를 메틸화시키는 후성유전학적 조절(epigenetic regulation)을 통해 베타3 아드레너직 수용체(β3 adrenergic receptor)의 발현을 억제함. ⑶ 이는 열 발생 단백질 및 베이지화 단백질들의 감소를 유도하여, 백색 지방세포의 에너지 소비가 감소하고 비만을 촉진하게 됨.

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