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심장질환 발병원인 규명 및 새로운 치료 표적 제시
의학약학 과학기술정보통신부 (2019-07-18 10:09)

과학기술정보통신부는 이재철 교수(성균관대학교) 연구팀이 환자로부터 생성된 역분화 줄기세포를 이용하여 심장질환(확장성 심근병증)의 발병원인을 규명하고 치료제 개발의 새로운 표적을 제시했다고 밝혔다.

본 연구는 과학기술정보통신부 집단연구지원(의과학선도연구센터, MRC) 및 개인기초연구(신진연구) 사업의 지원으로 수행되었으며,

미국 스탠퍼드대(Stanford)와의 공동연구로 진행된 이 성과는 국제학술지 '네이처(Nature)' 에 7월 18일(한국시간) 자로 게재되었다.
    ※ 논문명 : Activation of PDGF pathway links LMNA mutation to dilated cardiomyopathy
    ※ 주저자 : 이재철 교수(제1저자, 교신저자, 성균관대), Joseph C. Wu (공동교신, Stanford University), Vittavat Termglinchan (공동 제1저자, Stanford University)

심근(심장근육)의 이상으로 인한 확장성 심근병증(Dilated Cardiomyo pathy, DCM)은 심실의 확장과 수축기능장애가 동반된 증후군으로 국내의 경우 10만명 당 1~2명의 높은 유병율을 보이나 그 질환의 정확한 원인은 알려지지 않았다.

연구팀은 확장성 심근병증 가족으로부터 역분화줄기세포(유도만능줄기세포, iPSC)를 얻고 이를 심근세포로 분화시켜 질환의 원인을 밝히고자 하였다.

유전자 가위 기술로 특정 단백질 유전자의 변이를 정상으로 교정하였을 때 분화된 심근세포의 핵막이 정상적으로 돌아오는 것을 관찰하였으며 반대로 변이를 유발하였을 때 핵막의 이상이 나타나는 것을 확인하였다.

유전자 변이에 의한 핵막의 비정상적인 형태가 세포의 후성유전학적 변화를 일으키고 최종적으로 혈소판유래성장인자(PDGF) 란 특정 신호전달체계를 비정상적으로 활성화시킴을 확인하였다.

이 연구결과는 질환의 표적을 제시함과 동시에 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받은 기존의 일부 약물을 질환 모형에 적용함으로써 새로운 심장질환 치료제로의 가능성을 보여준 것으로 기대된다.

이재철 교수는 “환자의 유전정보 등을 통하여 질환을 예측할 수 있는 정밀의학(precision medicine) 시대를 맞아 이같은 예측체계를 실험적으로 검증할 수 있는 기술이 필요한 상황”이라면서

“이번 연구는 환자 특이적인 역분화 줄기세포를 이용하여 특정 질환을 실험실 수준(in vitro)에서 정밀하게 모형화 할 수 있음을 보여주는 사례로 정밀의학 시대에 역분화 줄기세포 및 유전자가위 기술을 통해 새로운 심장질환 치료제 개발 가능성을 보여준 것”이라고 밝혔다.

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ○ LMNA 유전자 변이에 기인한 확장성 심근병증(Dilated Cardio myo pathy, DCM), 즉 LMNA-DCM의 경우 환자의 표현형과 질환의 진행 과정이 잘 알려져 있음에도 어떻게 핵막에 존재하는 LMNA의 변이가 심근세포의 기능에 영향을 미치는지에 대한 연구가 미흡하였음.
  ○ 이에  환자로부터 생성된 유도만능줄기세포(역분화 줄기세포, iPSC)와 유전자 가위(Genome-editig) 기술을 이용하여 LMNA유전자 변이에 기인한 확장성 심근병증을 모델링하고 그 발병원인을 밝혔음.

 2. 연구내용
  ○ 대규모의 환자 가족을 모집하고 이들로부터 역분화줄기세포를 제작 및 심근세포로 분화시켜 질환을 모델링 하였음. 이 과정에서 유전자 가위 기술을 이용하여 LMNA의 변이를 교정하거나 인위적인 삽입을 통하여 LMNA의 변이와 질환표현형의 상관관계를 명확히 규명하였음.
  ○ LMNA의 변이에 의한 핵막의 비정상적인 형태가 세포의 전반적인 변화를 일으키고 결과적으로 정상세포에서는 활성이 저해되어 있는 PDGF(Platelet-derived growth factor, 혈소판유래성장인자) 신호전달체계를 비정상적으로 활성화시킴을 확인함.
  ○ LMNA 변이에 의한 확장성 심근병증 모델에서 PDGF 신호전달체계의 비정상적인 활성을 처음으로 관찰함으로써 이를 새로운 치료 타겟(therapeutic target)으로 제시한 것임.
  ○ 이는 PDGF 신호전달체계를 억제하는 것으로 잘 알려진 약물이 심근질환 세포모델에도 작용할 수 있는 실마리를 찾아 낸 것으로 기존 약물의 새로운 적응증을 발굴하는 신약재창출(Drug Repositioning)의 잠재성을 보여주는 것임.
  ○ PDGF 신호전달체계는 일부 암세포에도 과활성화가 관찰되어 이를 타겟으로 하는 PDGF 저해제(crenolanib, sunitinib)들이 시판되고 있음.

 3. 기대효과
  ○ 환자 특이적인 역분화 줄기세포를 이용하여 특정 질환을 실험실 상(in vitro)에서 정밀하게 모델링할 수 있음을 보여주는 사례로 정밀의학시대에 역분화 줄기세포 및 유전자가위 기술의 중요성을 보여줌.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

기존의 LMNA변이와 관련된 DCM의 경우 그 표현형과 질환 진행경과가 비교적 잘 보고되어 있었으나 그 발병기전은 명확하게 규명되지 않았음. 특히 핵막 단백질인 LMNA의 변이가 어떻게 심근세포의 기능에 영향을 미치는지 많은 의문점이 있었음. 이러한 의문점들을 밝히기 위하여 최신의 환자 특이적인 역분화 줄기세포와 유전자 가위 기술을 이용하고자 함

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

환자로부터 역분화 줄기세포를 제작하고 이를 기능적으로 완성된 심근세포로 분화시키기까지 2달 이상의 많은 시간이 소요되었음. 무엇보다도 심근세포의 분화 효율이 각 분화 배치마다 다른 점은 큰 중요한 문제였음. 이러한 문제를 극복하기 위하여 다양한 분화정제기술을 접목하였으며, 최종적으로 99%이상의 순도가 높은 심근세포를 확보할 수 있었음.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

본 연구의 경우 질환 모델링, 기전연구, 타겟발굴등의 통합연구를 환자특이적인 역분화줄기세포 기반 질환 모델링 시스템을 이용하여 진행하였음. 이러한 환자 특이적인 질환 모델링은 환자와 동일한 유전정보를 보유하는 세포 혹은 조직을 생성하고 이를 이용함으로써 기존의 동물 모델에 비해 환자에 근접한 연구 시스템을 제공할 수 있음.

□ 후속으로 진행하고 싶은 연구는?

환자특이적인 역분화 줄기세포 및 유전자 가위 기술을 이용하여 다양한 질환을 모델링 하고자 하며 이러한 모델 시스템을 이용하여 최종적으로는 질환을 제어할 수 있는 스크리닝 플렛폼을 구축하고자함.

일반인으로부터 생성된 역분화줄기세포 유래 심근세포(control CMs)는 정상적인 핵막 구조를 가지고 있으며 유전자의 발현이 정교하게 조절된다
일반인으로부터 생성된 역분화줄기세포 유래 심근세포(control CMs)는 정상적인 핵막 구조를 가지고 있으며 유전자의 발현이 정교하게 조절된다. 특히 유전자의 발현이 억제되어 있는 부분은 핵막의 lamin A/C(LMNA)에 주로 결합되어 있다(왼쪽, 빨간색 네모=발현이 억제되어 있는 유전자).
하지만 환자로부터 생성된 역분화줄기세포 유래 심근세포(mutant CMs)는 비정상적인 핵막의 형태를 띄고 있으며 일부 유전자들이 발현이 증가하고 (오른쪽, 파란색 동그라미=비정상적인 발현이 시작되는 유전자) 이에 따라서 기존에 억제되어 있던 신호전달 체계가 활성화되어 질환이 유발됨을 확인하였다. (그림 : 성균관대 제공)

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