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[바이오토픽] 후성유전학의 히든카드 RNA 후성유전학, 암(癌)부터 기억까지 모든 것에 영향
의학약학 양병찬 (2019-07-03 09:18)

RNA METHYLATION DYNAMICS

RNA METHYLATION DYNAMICS: At least 140 alternative RNA nucleotide forms exist. On mRNA, the most common is the methylation of adenosine on the N6 position(m6A). This epigenetic mark is laid down by a “writer” protein complex that includes three well-characterized components: METTL3, METTL14, and WTAP. The reverse process of RNA demethylation is performed by “erasers,” such as the enzymes FTO and ALKBH5. / @ TheScientist(참고 1)

'유전자에 첨가된 화학적 태그가 DNA 시퀀스를 바꾸지 않고 유전자발현에 영향을 미칠 수 있다'는 아이디어는, 한때 놀라웠지만 지금은 교과서에 나올 정도로 상식이 되었다. 그러나 점입가경이다. "이름하여 후성유전학(epigenetics)이라는 현상은 RNA, 정확히 말하면 전령 RNA(mRNA)에도 해당된다"고 하니 말이다. mRNA란 DNA의 유전정보를 리보솜 RNA(rRNA: 일명 '단백질 생산공장')에 운반하는 역할을 수행한다. 지난달 열린 한 학회에서, 연구자들은 "DNA 후성유전학과 마찬가지로, RNA 후성유전학(RNA epigenetics)도 유전자발현과 질병에 매우 중요하다"는 증거를 제시하고, 백혈병과 관련된 새로운 화학변형을 기술(記述)했다.

연구 결과, 후성유전학적 표지는 mRNA를 마치 '울타리의 크리스마스 등불'처럼 장식하는 것으로 밝혀졌다고 한다. "세포는 후성유전학적 표지를 이용하여, 관련된 단백질이 '언제' '어디서' '얼마나 많이' 생산되어야 할지를 결정한다"라고 미국암연구소(NCI)의 페드로 바티스타(RNA 생물학)는 발표했다. 더욱이 메모리얼 슬론 케터링 암센터의 마이클 카라스에 따르면, mRNA 변형은 세포의 생존력(viability), 분열 여부, 암, 신경병에 영향을 미칠 수 있다고 한다. "RNA 후성유전학은 신약개발자들에게 유망한 단서를 제공한다. 그것은 수많은 질병에 중요하며, 그중에는 우리가 지금껏 생각하지 못했던 것들도 있다"라고 카라스는 말했다.

변형된 mRNA는 1970년대에 보고되었지만, 2008년까지 대체로 잊혀졌다. 그러나 시카고 대학교의 촨 허(Chuan He), 코넬 대학교의 세이미 재프리, 이스라엘 텔아비브 대학교의 기디언 레차비가 새로운 시선으로 바라봤다. 세 사람이 이끄는 연구팀들은 m6A라는 mRNA 변형에 초점을 맞췄는데, 그것은 RNA 분자의 아데닌 염기 중 일부에 달라붙는 메틸기(methyl group)를 말한다. 허(He)가 이끄는 연구진은 '잘 알려진 효소가 m6A를 제거한다'는 사실을 발견했는데, 이는 m6A가 중요한 생물학적 역할을 수행한다는 것을 시사한다. 그리고 재프리와 레차비가 이끄는 연구진은 각각 m6A의 광범위한 분포를 증명하는 매핑도구를 개발했다. "세 사람의 연구가 있기 전까지, 연구자들은 '눈 뜬 장님'이었다. 그들은 RNA의 후성유전학이 존재한다는 사실만 알 뿐, 찾아내는 방법을 모르고 있었다"라고 NCI의 샬리니 오버되르퍼는 말했다.

최소한 여섯 개의 변형된 mRNA 중에서, m6A는 가장 많이 연구되었다. 리더(reader)라는 단백질들은 m6A에 달라붙어, 표지된 mRNA의 운명을 극적으로 바꿔놓는다.
 

The cellular m6A machinery

The cellular m6A machinery. / @ PLOS Pathogens(참고 2)

예컨대 배아줄기세포의 경우, m6A는 (상이한 유형의 세포로 적절히 분화되는 데 필요한) 유전자발현을 증가시킨다. 그러나 혈액줄기세포의 경우에는, m6A가 분화(differenciation)를 제한한다. 백혈병은 혈액줄기세포가 제멋대로 구는 질병인데, m6A는 세포를 줄기세포 유사상태(stemlike state)로 유지함으로써 백혈병을 지속시킨다. 2017년, 카라스 팀을 포함한 세 연구팀은 각각 독립적으로 "m6A에 관여하는 효소를 제거하면, 급성골수성백혈병(AML: acute myeloid leukemia)의 종양세포를 살해할 수 있다"고 보고했다. 현재 최소한 세 개의 바이오텍 업체들이, 그 효소를 차단하는 실험약을 개발하고 있다.

DECIDING CELL FATE

DECIDING CELL FATE: Among its many roles in the cell, m6A methylation helps regulate the expression of RNA transcripts that mediate the transition from pluripotency to differentiation. The presence of m6A appears to decrease the stability of transcripts important for maintaining pluripotency, priming the cells for future differentiation. The loss of METTL3, an m6A methlyase component, in mouse embryonic stem cells leads to the cells’ inability to exit the pluripotent state, a lethal outcome in the early embryos. / @ TheScientist

이번 학회에서, 영국 케임브리지 대학교의 토니 코저라이즈는 '새로운 mRNA 변형'과 '백혈병을 초래하는 관련 효소'를 보고했다. "나는 백혈병과 관련된 요인들이 훨씬 더 많다고 생각한다"라고 그는 말했다.

한편, m6A는 뇌(腦)에서도 매우 중요한 것으로 밝혀졌다. m6A는 리더를 통해 생쥐의 뇌발달기간 동안 새로운 뉴런이 형성되는 타이밍을 정확히 제어하고, 신경이 손상된 후에는 축삭(axon)의 재생을 가능케 한다. 또한 m6A는 기억을 향상시킨다. 허(He)의 팀이 생쥐의 'm6A 리더'를 코딩하는 유전자를 녹아웃시켰더니, 그 생쥐는 기억력에 결함이 생긴 것으로 나타났다. 그러나 '정상적인 리더 유전자'를 적재한 바이러스를 주입했더니, 기억력 결함이 역전되었다. 그리고 연구자들이 뉴런들을 화학적으로 자극하여 '새로운 기억의 첨가'를 모방했더니, m6A에 의존하는 단백질 합성이 폭증한 것으로 나타났다. 그들은 이상의 연구결과를 지난해 《Nature》에 발표했다.

몇 년 전, 오버되르퍼는 '세포가 mRNA 위에 있는 다른 화학그룹 - 아세틸기(acetyl group)를 사용할 지도 모른다'는 가설을 제기했다. 그녀가 이끄는 연구팀은 지난해 《Cell》에 발표한 논문에서, "많은 mRNA의 시토신 염기가 아세틸화된다"고 보고했다. 그 변형은 RNA 분자를 안정화시킴으로써 번역을 촉진할 뿐만 아니라, mRNA와 '운반 RNA(tRNA: transfer RNA)'의 정확한 짝짓기를 돕는 것으로 보인다. tRNA는 mRNA를 읽은 다음, 연장되고 있는 단백질 사슬에 하나의 아미노산을 첨가한다. mRNA와 tRNA가 상보적일 때, 둘은 서로 결합하여 아미노산의 첨가를 촉발한다. 그러나 이 시스템이 부정확하여 '별의별 mRNA 시퀀스'가 난무하므로, tRNA는 그 와중에서도 일부 '궁합이 안 맞는 mRNA'를 어떻게든 찾아내 결합해야 한다.

오버되르퍼가 이끄는 연구팀은 미스터리의 단서를 하나 찾아냈는데, 그것은 '아세틸화된 염기가 mRNA의 특정 부위에 종종 존재하는데, tRNA는 그 덕분에 미스매치에도 불구하고 mRNA를 인식한다'는 것이다. 연구팀은 "RNA 변형의 존재가 유전자 번역을 극적으로 향상시킨다"는 결론을 내렸다. 오버되르퍼에 따르면, 아세틸화가 「정확한 mRNA-tRNA 인식(mRNA-tRNA recognition」에 꼭 필요한 건 아니지만, 양자(兩者)의 결합을 강화한다고 한다. "내가 생각하기에, 우리가 아는 유전자 코드는 고정된 실체(static entity)가 아닌 것 같다"라고 그녀는 말했다.

다른 신생분야들과 마찬가지로, RNA 후성유전학[또는 후성전사체학(epitranscriptomics)]에 회의적인 시각을 보이는 사람들이 있다. 한 연구팀은 2016년 《Nature》에 발표한 논문에서, "m1A라는 새로운 변형이 존재하며, 세포 속의 모든 mRNA에 걸쳐 7,000여 군데에 존재하는 것으로 밝혀졌다"고 보고했다. 그러나 1년 후 다른 연구진은 《Nature》에 발표한 논문에서, "고작해야 15개의 mRNA m1A 부위가 존재한다"고 주장했다. "그 사건 때문에, 분자생물학계의 모든 연구자들은 mRNA 변형의 타당성에 약간의 의구심을 품고 있다"라고 재프리는 말했다.

핵심적인 효소와 리더 단백질의 기능을 놓고도 격론이 벌어지고 있다. 그럼에도 불구하고 후성전사체학은 신속히 진화하고 있다. "우리는 변형된 mRNA에 대해 훨씬 더 많은 지식이 필요할 뿐이고, 우리는 열린 마음을 유지할 필요가 있다. 이 분야는 아직도 매우 젊다"고 재프리는 힘줘 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.the-scientist.com/features/rna-epigenetics-34290
2. https://journals.plos.org/plospathogens/article/figures?id=10.1371/journal.ppat.1006188

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2019/07/hidden-layer-gene-control-influences-everything-cancer-memory

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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