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인포데믹이 질병 연구에 미치는 영향
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바이오통신원   
유전자 변이의 질병유발 예측 더 정확하게
의학약학 한국연구재단 (2019-06-26)

김상욱 교수(포항공대) 연구팀이 유전자 변이를 분석하여 질병 유발 확률을 예측하는 정밀의료 기술을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

개인 유전자 검사를 통한 맞춤형 치료가 점차 늘어나고 있다. 방대한 양의 인간 유전자 전체를 빠르게 읽어내는 `차세대 염기서열 분석'의 비약적 발전 덕분이다. 유전자 검사를 통한 질병 예측의 정확성을 높이기 위해서 생물정보학 연구에 더욱 박차를 가하고 있다.

연구팀은 기존 유전자 분석이 검출하지 못했던 다양한 질병을 예측할 수 있는 새로운 유전자 분석방법을 제시했다. 단백질의 진화적 변화를 분석하고 인공지능으로 질병 확률을 예측하는 방법이다.

기존 분석법은 유전자가 진화적으로 보존되어 온 부분을 분석하고, 이 부분의 유전자에 변이가 발생했는지 확인해 질병을 예측한다. 그러나 보존되지 않는 유전자 부분에서의 변이를 검출하지 못하는 한계점이 있었다.

연구팀은 단백질을 구성하는 아미노산들 사이의 상호작용을 통한 진화적 변화를 분석하고, 그 경향성을 인공지능으로 분석했다. 이 방법으로, 인체 신호전달 체계에서 기능 이상을 유발하는 유전자 변이를 검출해냈다.

김상욱 교수는 “이 연구는 환자의 질병 진단 및 개인 정밀의료 등에 응용이 가능하다”라며, “개발된 기술은 대용량 유전체 분석에 기반을 둔 질병 예측과 맞춤형 치료제 개발의 발전에 효과적으로 적용 될 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구), 포스트게놈 다부처유전체사업의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘뉴클레익 애시드 리서치(Nucleic Acids Research)’에 6월 14일 게재되었다.

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Evolutionary coupling analysis identifies the impact of disease-associated variant at less-conserved sites.
저  자

김상욱 교수(교신저자/포항공과대학교),
김동효 박사과정(제1저자/포항공과대학교)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ○ 차세대 염기서열 해독법(Next-generation sequencing, NGS)의 비약적인 발전과 함께 환자의 유전자 변이 정보를 바탕으로 한 정밀의료가 많은 관심을 받고 있다. 이에 따라 유전자 변이의 질병 유발 확률을 올바르게 계산 할 수 있는 생물정보학 기술 개발이 요구되고 있다.
 ○ 유전자 변이의 질병 유발 확률을 올바르게 계산할 수 있다면, 개개인의 유전체 정보를 판독해 질병 확률 예측과 맞춤 치료제 처방 등 환자 맟춤형 정밀 의료가 가능해진다.
 ○ 현재까지의 유전체 분석 기술은 유전자 서열의 진화보존도(conservation)를 바탕으로 질병 유발 확률을 계산하였다. 때문에 보존되지 않은 서열에 선택적으로 발생(positive selection)한 질병 유발 변이들을 올바르게 검출해내지 못하는 한계점을 갖고 있다.

2. 연구내용
 ○ 연구진은 단백질 서열의 공진화 정보(co-evolution signal)를 바탕으로 유전자 변이가 단백질 기능 이상을 일으켜 질병을 유발할 확률을 보다 더 정확하게 예측하는 생물정보학 기술을 개발했다.
     * 단백질 서열 공진화 : 단백질 내 두 잔기에서 일어나는 상호 관계를 통한 진화적 변화
 ○ 랜덤 포레스트(Random forest) 모델을 통한 기계학습 방법과 유전자 변이의 공진화 정보를 이용하여 보다 더 정밀하게 유전자 변이의 질병 유발 확률을 계산해냈다.
 ○ 유전자 서열의 보존을 중심으로 설계된 기존 연구와는 다른 개념인 ‘공진화’ 개념을 넣었기 때문에 기존에 올바르게 검출되지 못했던 질병 유발 변이를 성공적으로 검출할 수 있었다.
 ○ 개발된 방법은 매튜 상관관계 계수(Matthews Correlation Coefficient)와 정확도 및 정밀도 검사 등 다양한 성능검사를 통해 기존 기술 대비 질병 유발 변이의 검출 능력이 유의미하게 높다는 것을 검증했다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 유전자 변이로부터 질병 확률을 계산하는 기술은 환자의 질병 진단 및 개인 맞춤 의료 등 정밀의료기술 개발에 응용이 가능하다.
 ○ 개발된 방법은 유전체 분석에 기반한 의료 기술 개발 및 연구에 적용되어 더 많은 경제적, 학술적 효과가 기대된다.
 ○ 기존에 방법으로 검출이 안 되던 질병유발 변이들을 추가적으로 발굴하여 다양한 질병의 메커니즘 규명에 응용될 수 있다.

개발된 질병 확률 예측 기술의 도식
(그림) 개발된 질병 확률 예측 기술의 도식
환자 집단의 유전체 서열 분석 데이터를 바탕으로 기능 이상 유전자 변이를 찾기 위한 상동유전자의 공진화 분석. 생체 신호 전달 단백질의 기능 이상을 유발하는 유전자 변이를 찾아 질병 확률을 예측 가능한 생물정보학 기술 개발.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구실은 단백질의 분자 진화와 질병 유발 유전자 변이의 상관관계에 대해 오랫동안 연구한 경험을 가지고 있습니다. 2016년 초 ‘암 환자에게서 발견되는 돌연변이는 어떠한 분자 진화적 특성을 가진 잔기에 발생할까?’라는 질문으로 이 연구를 시작하게 되었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이 연구는 기존 연구 대비 유전자 변이의 질병 유발 확률을 정확하게 예측해낼 수 있는 생물정보학 기술을 개발한 것입니다. 추가적으로 검출해낸 질병 유발 변이가 단백질 신호 전달을 저해할 수 있는 단백질 결합 부위에 발견된다는 것을 확인했습니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구를 통해 개발된 생물정보학 기술은 유전자 변이의 질병 확률 계산을 통해 환자의 질병 진단과 개인 맞춤 의료 등 정밀의료기술에 응용이 가능할 것으로 기대합니다. 앞으로 실용화를 위해서는 예측된 질병 유발 변이를 갖고 있는 환자들의 질병 예후 분석 및 처방된 약제에 대한 반응성 분석이 필요합니다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이 연구에서는 질병 종류의 구분 없이 통합적인 질병 유발 유전자 변이에 대해 분석을 했다면, 후속 연구에서는 암 환자들이 갖고 있는 유전자 변이를 대상으로 심층적인 분석을 진행하고자 합니다. 특히, 개발된 생물정보학 기술을 통해 암 환자의 예후와 약물 반응성을 예측할 수 있는지 확인해보고자 합니다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이번 연구를 진행하며 가장 심적으로 힘들었던 시기는 2018년 초 다른 연구실에서 비슷한 개념의 논문을 보고했을 때입니다. 지금에 와서는 엄연히 다른 기술이라는 것을 알고 있지만 당시에는 혹여나 그동안 연구한 것들이 사라질까 봐 고민을 많이 한 기억이 납니다. 상황을 타개하기 위해 보고된 기술에 사용된 개념과 예측 결과가 우리의 기술과 어떠한 차이점이 있는지 공부하고 연구했습니다. 돌이켜 보면 덕분에 개발한 기술에 대한 이해도가 높아질 수 있었던 것 같습니다.

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