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[바이오토픽] 미 국립보건원, 면역각인(immunological imprinting)을 추적하는 대규모·장기적 코호트연구 지원
의학약학 양병찬 (2019-05-16 10:35)

생애 최초로 노출된 인플루엔자가 면역계에 남기는 '지워지지 않는 흔적'에 대한 연구가, 보다 우수한 백신을 개발하는 데 단서를 제공할 것으로 보인다.

Influenza immune imprinting and the history of circulating influenza viruses

Influenza immune imprinting and the history of circulating influenza viruses.

The timeline illustrates the relationship between virus circulation and influenza virus immune imprinting at infancy. Several published studies have shown that antibodies reactive toward the imprinting virus can last throughout the host’s lifetime. Human studies investigating imprinting serology, epidemiology, or cell reactivity are noted in the figure for the time period of imprinting. The author’s last name and publication date are given. The date in parentheses refers to study subjects’ date of birth if it is not easily deduced from the timeline. ※ 출처: MDPI(참고 1)

미국 국립보건원(NIH)은 「유아의 생애최초 인플루엔자 노출이 면역계를 형성하는 메커니즘」에 대한 최초의 대규모·장기적 연구 두 건에 대해 연구비를 지원하기로 결정했다. 연구자들은 어린이들을 출생 직후부터 다년간 추적하여, '최초의 면역각인이 만년(晩年)에 상이한 바이러스주(strain)를 물리치는 능력에 영향을 미치는 메커니즘'을 연구하게 될 것이다.

또한 이번에 선정된 연구들은 '특정 연도(年度)에 접종된 백신이 어떤 사람에게는 잘 듣고 어떤 사람에게는 잘 듣지 않는 이유'와 '최초에 만난 바이러스가 야생형(wild virus)인 경우, 백신에 포함된 약독화 바이러스(weakened virus)보다 보호효과가 뛰어난지 여부'를 알아내는 데 도움이 될 것으로 보인다. 마지막으로, 이번에 승인된 연구들은 대부분의 계절성 바이러스주(seasonal strain)에 대해 평생면역(lifelong immunity)을 제공하는 범용 인플루엔자 백신(universal flu vaccine)을 개발하는 데 단서를 제공할 것으로 보인다.

첫째로, 테네시 주 멤피스 소재 성(聖)유다 어린이 연구병원(St. Jude Children’s Research Hospital)의 폴 토머스(면역학)와 미시간 대학교 앤아버 캠퍼스의 오브리 고든(역학)이 이끄는 컨소시엄은, NIH 산하 미국 국립알러지감염병연구소(NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases)가 7년간 제공하는 3,500만 달러의 연구비를 공유하게 될 것이다. 이 컨소시엄은 니카라과, LA, 캘리포니아, 웰링턴, 뉴질랜드에 유아 코호트(infant cohort)를 설정하여 장기적으로 추적할 예정이다. 둘째로, 오하이오 주 소재 신시내티 소아병원 메디컬센터(Cincinnati Children’s Hospital Medical Center)의 메리 앨런 스탯(역학)이 이끄는 연구팀은 7년간 3,100만 달러의 연구비를 제공받게 된다. 이 연구팀은 멕시코 시티와 신시내티에 모자 코호트(maternal-infant cohort)를 설정할 계획이다.

이동표적(moving target)

인플루엔자 바이러스는 지속적으로 변이(mutation)하므로, 한 시즌의 주(株)다른 시즌의 주와 100% 동일한 경우는 단 한 번도 없다. 그러므로 새로운 인플루엔자 시즌이 다가올 때마다 매번 새로운 백신을 개발하여 접종해야 한다. 현행 계절성 인플루엔자 백신의 효능은 별로 뛰어나지 않으며, 그것이 제공하는 방어력은 몇 달 내에 서서히 사라진다(참고 2, 참고 3).

그러나 개인들이 어린 시절 최초로 노출된 바이러스주는 '향후 그들이 직면하게 될 인플루엔자 시즌의 바이러스주와 백신에 어떻게 반응하는지'에 영향을 미치는데, 이것을 각인(imprinting)이라고 부른다. 즉, 어린 시절에 조우(遭遇)한 병원체의 주(株)는 면역계에 지워지지 않는 흔적(indelible mark)을 남겨, 평생 동안 '근연관계에 있는 주(closely related strain)'에 대해서만 방어력을 제공하고 '남남인 주(unfamiliar strain)'에 대해서는 방어력을 제공하지 않는다. 또한 각인은 사람들로 하여금 '이질적인 주(株)를 이용하여 만든 백신'보다 '유사한 주(株)를 이용하여 만든 백신'에 더 잘 반응하도록 만든다.

한 인플루엔자 시즌에 태어난 어린이는 직전 시즌이나 다음 시즌에 태어난 어린이들과 상이한 바이러스주에 노출되므로, 상이한 각인을 보유하게 된다. 결과적으로, 인구집단은 다양한 인플루엔자 취약성(a range of flu susceptibilities)을 지닌 개인들로 구성된 광범위한 모자이크(vast mosaic)라고 할 수 있다.

면역각인은 과학자들에게 '더욱 장기적으로 지속되고, 더욱 광범위하게 작용하는 인플루엔자 백신이 가능하다'는 희망을 품게 해준다. "NIAID가 '어린 시절의 인플루엔자 노출이 미래의 인플루엔자 바이러스 조우에 대한 면역반응을 형성하는 메커니즘'을 규명하는 연구를 지원하기로 결정한 것은 탁월한 선택이라고 생각한다"라고 필라델피아 소재 펜실베이니아 대학교의 스콧 핸슬리(바이러스 면역학)는 말했다. "두 건의 연구들은 '어떤 사람들이 현행 백신에 잘 반응하지 않는 이유'를 밝힐 것으로 보이며, 새롭고 향상된 인플루엔자 백신을 합리적으로 개발하는 데 직접적인 정보를 제공할 가능성이 높다."

연공서열(senior advantage)

과학자들은 유아의 인플루엔자 각인 뒤에 숨어있는 정확한 메커니즘을 제대로 이해하지 못하고 있다. 한 가지 이론은 항원의 연공서열(antigenic seniority)인데, 그 내용인즉 "어린 시절 조우한 바이러스주가 면역반응에서 고참의 지위(senior position)를 인정받으며, 나중에 조우한 바이러스주는 덜 중요한 것으로 취급받는다"는 것이다. "각인이 일어난다는 사실은 널리 인정받고 있지만, 각인을 지배하는 메커니즘은 본질적으로 블랙박스로 남아있다"라고 캐나다 해밀턴 소재 맥마스터 대학교에서 인플루엔자 면역을 연구하는 매튜 밀러는 말했다.

두 건의 대규모 유아 코호트 연구는 각인의 비밀을 파헤칠 수 있는, 유례없는 기회를 제공할 것으로 보인다. 특히 니카라과 지역의 경우, 신생아들을 모집하고 샘플을 수집·분석할 플랫폼이 잘 잦춰져 있다. 왜냐하면 니카라과에서는 NIAID가 지원하는 「니카라과 소아 인플루엔자 코호트 연구(NPICS: Nicaraguan Pediatric Influenza Cohort Study)」가 진행되고 있기 때문이다. NPICS는 어린 시절의 인플루엔자 발병과 병세(病勢)를 연구하기 위해, 2011년 이후 유아들을 지속적으로 모집해 왔다. 따라서 기존의 프로젝트를 지휘하고 있는 고든은 "오는 7월, 새로운 프로젝트를 위해 니카라과에서 신생아를 모집할 수 있을 것"이라고 기대하고 있다.

"나와 토머스가 담당한 세 곳에서는 총 2,200~3,500명의 어린이들이 등록될 것이다"라고 고든은 말했다. 고든이 밝힌 숫자에는 이미 등록된 930명의 유아가 포함되어 있는데, 그들의 혈액샘플과 병력이 이미 보관되어 있어 즉각 이용이 가능하다. 캘리포니아와 뉴질랜드 지역의 경우, 각각 3년 동안 어린이들을 모집하여 최소한 (연구비가 지원되는) 7년 동안 추적할 계획이다. 그러나 연구진은, 어린이들이 사춘기(또는 그 이상)에 도달할 때까지 연구를 계속하기 위해 추가 연구비가 지원되기를 바라고 있다. 니카라과 지역에서는 7년 내내 어린이들을 모집하여, 그들이 열다섯 살이 될 때까지 추적할 계획이다.

신시내티와 멕시코 시티 지역에서는 3년간 매년 360명씩 어린이를 모집하여, 각각 총 1,080명씩의 어린이들을 등록할 예정이다. 그런 다음 프로젝트가 진행되는 동안 어린이들을 추적할 계획이다. 스탯 역시, 후속연구를 계속 진행하기 위해 추가 연구비가 지원되기를 바라고 있다.

향후 전망

연구자들은 유아들로부터 주기적으로 혈액과 기타 샘플을 채취할 예정이다. 그들은 최근 개발된 (샘플 속에 포함된 수십만 개의 단일세포를 분류할 수 있는) 기술을 이용하여 개별 면역세포들의 RNA를 시퀸싱함으로써, 시간경과 및 인플루엔자 노출에 따른 유전자활성 패턴을 추적할 계획이다. 연구자들은 이러한 기법을 이용하여 면역세포의 모든 레퍼토리와 기타 면역요소의 프로파일을 - 지금껏 불가능했던 수준까지 - 심층적으로 분석할 수 있을 것으로 기대하고 있다(참고 4).

과학자들은 개별 유아들로부터 수년간 반복적으로 채취된 샘플을 분석할 수 있는데, 그중에는 '최초의 각인사건(initial imprinting event)이 일어나기 전후의 비교분석', '향후 인플루엔자에 감염된 기간과 회복기(convalescence) 동안의 분석', '인플루엔자 백신 접종 전후의 비교분석'이 포함되어 있다. 토머스는 이번 연구가 '어린이의 면역계가 자신의 병력(history)과 노출유형(type of exposure)에 따라 인플루엔자 감염과 백신접종에 반응하는 메커니즘'에 대한 모델을 작성하는 데 도움이 되기를 바라고 있다. "이번 연구의 잠재적인 영향력은 무궁무진하다"라고 밀러는 말했다.

두 컨소시엄은 서로 만나 최선의 협동연구를 진행하는 방안을 논의를 시작했다. "두 그룹의 성과를 향상시키기 위해서는 많은 협동연구와 상호격려가 필요하다"라고 스탯은 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.mdpi.com/1999-4915/11/2/122/htm
2. http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=304398&SOURCE=6
3. http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=304623&SOURCE=6
4. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05214-w

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-019-01524-9


 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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