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[바이오토픽] CRISPR를 이용한 동물모델 속속 등장 → 생물학 연구의 르네상스
생명과학 양병찬 (2019-04-24 09:24)

CRISPR를 이용한 동물모델 속속 등장 → 생물학 연구의 르네상스

곤충학자인 조지프 파커는 일곱 살 때부터 반날개류(rove beetles)를 '진딧물'로 만드는 요인을 알고 싶어 했다. 그는 수십 년 동안 반날개류를 수집하여 분석해 왔는데, 그중 일부는 개미에 빌붙어 살며 그 유충을 잡아먹는다. 그러나 반날개류의 행동에 관여하는 유전적·뇌적(腦的) 메커니즘을 연구하는 도구가 없다 보니, 파커는 박사과정 연구를 하는 동안 (확립된 동물모델인) 초파리 연구에 집중할 수밖에 없었다.

그로부터 10여 년이 지난 지금, CRISPR라는 유전자편집 기법이 등장함에 따라 파커의 어린 시절 꿈이 이루어질 전망이다. 그는 CRISPR를 이용하여, 파사데나  소재 칼텍(CALTEC)에 있는 자신의 연구질에서 딱정벌레목(Coleoptera) 반날개과(Staphylinidae)의 공생(symbiosis)을 연구하고 있다. 파커는 '개미와 공생하는 반날개류'와 '독립생활을 하는 반날개류'의 유전자를 녹아웃시킴으로써, 반날개류의 생활방식이 분기(分岐)하는 과정에서 DNA가 변화한 과정을 연구할 예정이다. "우리는 모델 시스템을 맨 밑바닥에서부터 설계하고 있다"라고 그는 말했다.

생물학자들은 지금까지 CRISPR를 이용하여 유명한 모델동물(예: 생쥐, 초파리, 원숭이)의 유전체를 신속하고 저렴하게 변형시켜 왔다(참고 1). 이제 그들은 그 도구를 더욱 이국적인 종(種)에 이용하려고 노력하고 있는데, 그중 상당수는 지금껏 연구실에서 사육되거나 유전체가 분석된 적이 없었다. "우리는 마침내 소위 '모델동물'의 범위를 확장할 준비를 갖추게 되었다"라고 뉴욕 시 소재 컬럼비아 대학교의 테사 몬태규(분자생물학)는 말했다.

몬태규는 하와이 짧은꼬리오징어(Euprymna scolopes)와 꼬마갑오징어(Sepia bandensis)를 연구하고 있는데, 이들의 독특한 위장술은 뇌활동의 외적 표현으로 나타난다(참고 2). 이 두족류(cephalopod) 동물들은 주변 환경과 일치하기 위해, 그 패턴을 피부에 투사한다. 그러나 그들의 뇌가 자극을 처리하는 메커니즘을 연구하기는 어려웠다. 연구자들은 전극이나 다른 센서를 두개골에 심는 게 상례이지만, 오징어와 갑오징어는 뼈가 없기 때문이다.

지난해에, 몬태규와 동료들은 CRISPR의 구성요소를 갑오징어와 짧은꼬리오징어의 배아에 주입하는 데 처음 성공했다. 이제 그들은 두족류의 뉴런을 유전적으로 변형하여, 뉴런이 발화할 때 빛을 발(發)하게 만들려고 노력하고 있다.

기술적 녹아웃

다른 연구자들은 CRISPR를 이용하여 다양한 종(種)들의 독특한 사회적 행동을 연구하고 있다. 록펠러 대학교의 대니얼 크로나워(생물학)는, 페로몬 냄새를 맡지 못하는 레이더개미(Ooceraea biroi)를 만들었다. 실험실에서, 유전적으로 변형된 개미들은 통상적인 레이더개미 군집에서 보이는 복잡한 위계질서를 유지하지 못하는 것으로 나타났다(참고 3). 이제 과학자들은 CRISPR를 이용하여, 레이더개미의 행동에 영향을 미치는 것으로 생각되는 유전자를 변형하고 있다.

세상에는 인간이나 환경의 건강을 위협하는 종들도 있는데, 예컨대 완두콩진딧물(Acyrthosphion pisum)은 전 세계적으로 콩과식물 작물을 공격한다. 진딧물의 유전체를 CRISPR로 편집하기 위해, 일본 국립기초생물학연구소의 시게노부 슈지(진화유전학)가 이끄는 연구진은 진딧물의 복잡한 생활주기를 조작해야 했다. 여름철에 태어난 암컷 진딧물은 스스로 복제함으로써 무성생식을 하는 반면, 가을철에 태어난 암컷 진딧물은 알을 낳는다.

시게노부가 이끄는 연구진은 암컷 진딧물로 하여금 (CRISPR의 구성요소를 주입할 수 있는) 알을 낳게 하기 위해, (기온이 낮고 낮이 짧은) 가을철을 시뮬레이션한 인큐베이터를 만들었다.

그로부터 4년 후, 연구진은 개념증명(proof of concept)의 일환으로 진딧물의 색소 유전자를 편집하는 데 성공했다. 시게노부는 지난달 버지니아 주 애시번 소재 하워드 휴즈 의학연구소 자넬리아 연구 캠퍼스(Howard Hughes Medical Institute’s Janelia Research Campus)에서 열린 컨퍼런스에서 그 내용을 발표했다. 그는 진딧물 유전체의 다른 부분도 변형함으로써, 진딧물와 식물의 상호작용 메커니즘을 더욱 심층적으로 연구할 예정이다. 그의 연구결과는 더욱 우수한 살충제를 만드는 데 기여할 것으로 보인다.

은근과 끈기

동물모델을 만드는 데는 엄청난 시간과 비용이 들며, 최근까지 그런 연구에 대한 지원은 미미했다. 2016년 미국 과학재단은 동물모델을 개발하기 위해 2,400만 달러자리 프로그램을 런칭하여, 복잡한 형질과 행동의 밑바닥에 깔린 유전적·분자적 메커니즘을 규명하는 데 기여했다.

그 프로그램은 '생물의 유전자 분석도구 개발', '생물의 생활주기 연구', '생물의 실험실 배양·사육·재배'를 뒷받침해 왔다. 이러한 뒷받침을 결실을 거두기 시작했다. 예컨대 지난 3월, 조지아 대학교의 연구자들은 "CRISPR를 이용하여 최초의 유전자변형 파충류(아놀 도마뱀: Anolis sagrei)를 만들었다"고 보고했다(참고 4, 참고 5).

이 같은 유망한 초기결과에도 불구하고, CRISPR를 이용하여 모델생물을 만들려는 노력은 '많은 종들의 유전체, 생활주기, 습관에 대해 모르는 게 얼마나 많은지'를 절감하게 했다. 연구자들은 'CRISPR의 구성요소를 배아에 주입하는 방법', '까다롭고 연약한 종들을 실험실에서 사육하는 방법'과 같은 실질적인 문제에 직면했다.

"고전적인 모델 시스템이 선정된 이유는, 기본적으로 그들이 독종(pest)이기 때문이다. 그들의 성장을 막을 수 있는 것은 아무 것도 없다"라고 몬태규는 말했다. "그러나 경이로운 형질을 가진 생물을 모델생물로 선정하는 경우, 그들을 사육할 방법이 마땅치 않다. 그들은 어떤 조건에서도 제대로 성장하지 않는 경우가 많다."

생각다 못한 과학자들은, '특정한 형질을 연구하는 데 필요한 노력'과 '잠재적 보상'을 저울질하고 있다. 하나의 유전체를 변형하는 것은 종(種)의 행동과 생활주기에 대한 심오한 이해를 필요로 한다. 전 세계에서 극소수의 연구자들이 그 생물을 연구할 때, 이것은 어려운 요구사항이 될 수밖에 없다. "사람들은 모델 시스템을 선정할 때 고심을 거듭한다"라고 자넬리아의 데이비드 스턴(생물학)은 말했다.

스턴은 이 점을 누구보다도 잘 알고 있다. 그와 동료들은 어떤 초파리 종(種)을 사육하는 데 성공했는데, 그러기 위해 '초파리가 알을 낳기 위해서는 어떤 후각신호가 필요하다'는 사실을 먼저 알아내야 했다. 그 후각신호는 식물들이 만드는 특정한 화학물질의 냄새였다.

그럼에도 불구하고, 비정형적 동물모델(atypical animal model) 개발에 대한 연구자들의 관심은 계속 증가하고 있다. 몬태규와 동료들은 CHOPCHOP이라는 도구를 개발했는데, 이것을 이용하면 어떤 DNA 단편에서든 특정한 유전자를 편집하는 CRISPR 시스템을 설계할 수 있다고 한다. 지금껏 과학자들은 그녀에게 200여 종의 유전자 시퀀스를 보내왔는데, 그중에는 식물, 균류, 바이러스, 가축들이 포함되어 있다.

"이 분자도구는 지구상에 존재하는 거의 모든 생물들에서 작동한다"라고 몬태규는 말했다. "모든 모델생물들을 연구한다는 것은 매우 흥미롭다. 특히 그것이 새롭거나 희한한 생물인 경우에는 더욱 그렇다."

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/news/welcome-to-the-crispr-zoo-1.19537
2. https://www.nature.com/articles/d41586-018-07023-7
3. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2017.07.001
4. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/591446v1
5. http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=303828&SOURCE=6

※ 출처: Nature 568, 441-442 (2019) https://www.nature.com/articles/d41586-019-01300-9

 

아름다움의 진화

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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