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[바이오토픽] 염기편집기의 또 다른 문제점 발견: 비표적 RNA 편집(off-target RNA editing)
생명과학 양병찬 (2019-04-19 09:29)

염기편집기의 또 다른 문제점 발견: 비표적 RNA 편집(off-target RNA editing)
@ Genetic Engineering and Biotechnology News(참고 1)

지금으로부터 3년 전 연구자들이 "강력한 유전체편집 도구인 CRISPR의 한 가지 버전인 염기편집기(base editor)를 최초로 만들었다"고 보고했을 때, 과학자들은 'CRISPR 자체보다 더욱 미세하게 DNA를 변형시킬 수 있는 독특한 능력'에 열광했었다(참고 2). 그러나 염기편집기의 약점이 하나둘씩 보고되어 오던 중, 새로운 연구에서는 그것이 (단백질을 생성하거나 세포의 다른 핵심적 과제를 수행하는 데 도움이 되는) RNA 가닥을 우발적으로 변이시킬 수 있음을 밝혔다. 연구자들에 따르면, 이것은 CRISPR를 이용한 안전한 치료법 개발을 복잡하게 만들 뿐만 아니라 다른 연구 어플리케이션까지도 방해할 수 있다고 한다.

겸상적혈구빈혈증에서부터 테이삭스병(Tay-Sachs disease)에 이르기까지, 인간의 질병은 네 가지 DNA 염기(아데닌, 구아닌, 시토신, 티민) 중 하나에 일어난 단일변이(single mutation)에 의해 초래되며, CRISPR는 종종 이 말썽꾸러기들을 교체하는 데 애를 먹어 왔다. 그 부분적 이유 중 하나는, CRISPR가 표적부위에 존재하는 이중가닥 DNA를 절단한 다음, 타박이 심한 세포복구 메커니즘에 의존하여 어려운 작업(변이된 부위에 '교정된 DNA 시퀀스'를 삽입함)을 수행하기 때문이다. 그와 대조적으로, 염기편집기는 탈아미노효소(deaminase)를 이용하여 '하나의 DNA 염기'를 화학적으로 변화시켜 '다른 염기'로 만들므로, 절단이나 세포의 도움이 필요하지 않다.

염기편집기는 (유전체 속의 표적부위에 도달하는) CRISPR의 핵심요소들을 각색한 것인데, 지금껏 DNA에 많은 비표적 효과(off-target effect)를 초래하는 것으로 증명되었다(참고 3). 그러나 지금까지, 그것이 (DNA와 동일한 염기 세 개를 포함하고 있는) RNA에 미치는 영향은 정밀조사의 대상이 아니었다. 그래서 보스턴 소재 매사추세츠종합병원(MGH)의 J. 케이스 정(병리학)과 분자생물학자들은 염기편집기를 인간의 간세포와 신장세포에 투입해 보았다. 그 결과 탈아미노효소는 DNA뿐만 아니라 RNA도 변형할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그들은 이 연구결과를 4월 17일 《Nature》에 발표했다(참고 4).

염기편집기의 선구자 중 한 명인 정 박사는, RNA의 시토신이 우라실로 바뀐 것을 보고 깜짝 놀랐다고 한다. "한 포스닥 연구원이 내게 실험결과를 가져왔을 때, 수만 개의 시토신이 편집되어 있는 것을 보고 나는 이렇게 말했다. '잠깐만, 우리가 지금 뭘 보고 있는 거죠?'"라고 정 박사는 회고했다.

상하이과기대학(上海科技大学)에서 유전체편집을 연구하는 천 지아(陈佳)는, 이번 연구결과에 별로 놀라지 않았다고 한다. 그도 그럴 것이, 탈아미노효소는 본래 RNA를 변형하는 능력을 가진 것으로 기술되었기 때문이다. 그러나 그에 따르면, 새로운 연구결과가 유전자편집 연구자들로 하여금 이 문제를 해결하도록 재촉할 거라고 한다. "이번 연구를 계기로, 연구자들은 고정밀 염기편집기가 개발하는 데 박차를 가할 것이다"라고 그는 말했다.

정박사에 따르면, 그의 연구실에서는 탈아미노효소에 관한 옛 문헌을 발견하고 이번 실험에 착수하게 되었다고 한다. 그리고 그가 이끄는 연구진은 이미 우발적인 RNA 편집(inadvertent RNA edit)의 빈도를 상당히 줄일 수 있는 탈아미노효소를 개발했다고 한다. '그건 우리에게 큰 자극제가 되었다. 우리는 궁극적으로 단백질공학자이므로, 우발적인 변이의 소지를 미연에 방지할 수 있는 시스템을 만들 수 있다면 마다할 이유가 없다"고 그는 말했다.

최초의 염기편집기를 만들었고, 정 박사와 함께 그 기술에 기반한 업체 두 개를 창업한 하버드 대학교의 데이비드 리우(화학)에 의하면, "탈아미노효소가 세포 속의 RNA를 편집하는 것은 당연하지만, 그 생물학적 결과는 불투명하다"고 한다. "우리 연구실에서도 비표적 RNA 편집(off-target RNA editing)을 발견했지만, 그 수준은 미미했다. 정 박사와 우리의 연구결과가 다른 것은, (비표적 RNA 편집의) '양'보다는 (세포를 분류하고, 결과를 분석하는) '방법' 때문인 것으로 보인다"라고 그는 덧붙였다.

리우와 정은 공히 "우리 연구실에서는 DNA나 RNA에만 작용하는 탈아미노효소를 발견하고, 현행 염기편집기에서 나타나는 비표적효과를 해결할 수 있다는 확신을 얻었다"고 강조했다. "염기편집기는 여전히 믿을 수 없을 만큼 강력하다. 비표적 RNA 편집은 우리가 이해해야 할 또 하나의 매개변수일 뿐이다"라고 정 박사는 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.genengnews.com/news/crispr-base-editors-are-often-off-base-with-rna/
2. http://www.sciencemag.org/news/2017/10/novel-crispr-derived-base-editors-surgically-alter-dna-or-rna-offering-new-ways-fix
3. http://www.sciencemag.org/news/2019/02/crispr-offshoot-still-makes-mistakes-editing-dna-raising-concerns-about-its-medical-use (한글번역 http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=302809&SOURCE=6)
4. http://www.nature.com/articles/s41586-019-1161-z

※  출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2019/04/powerful-crispr-cousin-accidentally-mutates-rna-while-editing-dna-target

 

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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