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암세포 닮은 엑소좀 억제하는 암치료법 개발
의학약학 한국연구재단 (2019-04-10 10:11)

암세포의 아바타(avatar)인 엑소좀의 분비를 억제하는 신개념 암치료 방법이 보고됐다. 백문창 교수(경북대학교) 연구팀이 기존 약물 중에서 암세포 유래 엑소좀의 억제제를 발굴하고 이를 통한 암치료법을 제시했다고 한국연구재단은 밝혔다.

엑소좀은 세포에서 분비되는 50-150 ㎚(나노미터)의 작은 소포체로서 세포의 성질과 상태를 대변해주는 아바타 역할을 한다. 특히 암에서 분비되는 엑소좀은 정상적인 세포에 물질을 전달해 암의 진행과 전이에 크게 기여한다고 알려졌다. 이에 많은 과학자들이 암세포에서 유래된 엑소좀의 조절을 통한 항암 효과를 기대하고 있다.

연구팀은 신약재창출* 방법을 통해 FDA 승인 약물 라이브러리에서 엑소좀 분비 억제 효과를 나타내는 ‘설피속사졸(Sulfisoxazole)’을 발굴했다. 또한 엑소좀 분비를 억제해 암의 증식 및 전이를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 동물 실험으로 증명해냈다.
    * 신약재창출(drug repurposing) : 출시 또는 실패 약물로부터 다른 새로운 질환에 효과가 있음을 입증하는 신약 개발 방법이다. 약물의 안전성이 이미 입증되었으므로 신약 개발 기간이 대폭 단축되고 성공률도 높다.

연구팀은 설피속사졸의 표적을 새롭게 규명하고, 엑소좀 분비 억제 기전을 밝혀냈다. 유방암 세포에 처리된 설피속사졸은 ‘엔도테린 수용체 A’에 결합하고, 엑소좀 분비를 감소시키며 나아가 엑소좀 내 포함된 마이크로 RNA와 단백질의 성분을 변화시켰다. 엔도테린 수용체 A가 엑소좀 분비의 조절자 역할을 수행한 것이다.

백문창 교수는 “이번 연구는 엑소좀 분비 조절 약물을 발굴하고, 구체적 작용 기전을 규명한 연구로서, 엑소좀에 대한 진보적인 연구 결과물일 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발에 적용되어 산업화로의 성공 가능성이 높을 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 3월 27일 게재되었다.


󰊱 주요내용 설명
< 논문명, 저자정보 >

논문명
Sulfisoxazole inhibits the secretion of small extracellular vesicles by targeting the endothelin receptor A
주저자

백문창 교수(교신저자/경북대), 임은주 박사과정생(제1저자/경북대)

< 연구의 주요내용 >
1. 연구의 필요성
 ○ 세포에서 분비되는 엑소좀(exosome)은 50-150 nm의 작은 소포체로서 세포가 가지고 있는 단백질과 RNA를 포함하고 있어 세포의 성질과 상태를 대변해 주는 아바타 역할을 한다. 특히 암에서 분비되는 엑소좀은 암과 관련한 다양한 성분들을 정상적인 세포에 전달하여 암의 진행과 전이에 크게 기여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 암세포 유래 엑소좀 분비의 조절을 통한 항암 효과의 도출이 가능할 것으로 많은 과학자들이 강조하고 있다.
 ○ 특히 최근 각광받는 암 면역 치료법인 항PD-1/PD-L1 항체 치료의 내성을 발생시키는 주요 인자가 엑소좀으로 밝혀졌다. 암세포에서 유래된 PD-L1이 발현되어 있는 엑소좀이 T세포와 결합하여 면역시스템 저하에 기여를 하고 항PD-1/PD-L1의 효과를 감소시키는 것으로 보고되었다. 따라서 암세포 유래 엑소좀 조절을 통해 기존 면역 항암제의 효과를 증진시킬 수 있다는 가능성 또한 지속적으로 언급되고 있다.
 ○ 최근 여러 연구자들을 통해 암세포 유래 엑소좀 분비를 조절할 수 있는 타겟 또는 펩타이드가 발표되고 있지만, 정확한 기전과 효능에 대한 객관적인 평가가 이루어지지 않고 항암 효과에 대한 정밀한 평가가 이루어지지 않고 있다. 또한 암 치료제 개발을 위해 임상으로의 진입에 대비한 연구결과물로서는 미흡한 경향이 있다.

2. 연구내용
 ○ 연구팀은 신약재창출 방법을 이용해 엑소좀 분비 억제제를 발굴했다. FDA-승인 약물 라이브러리에서 엑소좀 분비 억제제를 스크리닝을 한 뒤 그 중 가장 가능성이 있는 설피속사졸을 후보약물로 발굴하였다. 이 약물은 오랜 시간 인체에 사용되어 항생제로서 안정성이 상대적으로 입증된 약물이며, 신약재창출을 통하여 실제 임상 진입에 유리하다는 장점을 적극 이용하기 위해 선택되었다.
 ○ 연구팀은 설피속사졸을 이용하여 여러 실험을 진행한 결과 실제 유방암세포에서 엑소좀 분비를 선택적으로 감소시킨다는 것을 발견하였다. 설피속사졸을 처리한 뒤 mRNA을 확인한 결과 엑소좀 생성 과정 및 분비에 관련된 유전자가 하향조절 되어 있다는 것이 관찰되었다. 또한 암세포 유래 엑소좀 억제를 통해 유방암의 증식 및 전이를 효과적으로 억제할 수 있다는 항암 효과를 세포와 동물 실험에서 확인함으로써 새로운 개념의 항암제를 제시하게 되었다.
 ○ 연구팀은 약물의 타깃이 엔도테린 수용체 A(Endothelin receptor A)임을 확인하였고, 엔도테린 수용체 A의 작용제(agonist)와 길항제(antagonist)의 처리시 유방암 세포 유래 엑소좀의 분비가 조절 되는 것을 관찰하였다.
 ○ 연구팀은 설피속사졸 처리 후 세포 내 라이소좀(lysosome)의 활성이 증가하고 라이소좀과 오토라이소솜(autolysosome)의 수가 증가하는 것을 확인하였다. 또한 라이소좀과 다소포 엔도좀(Multivesicular endosome)의 결합이 설피속사졸과 엔도테린 수용체 A의 억제제(inhibitors)들에 의해 증가하는 것을 관찰하였다.
 ○ 이번 연구를 통해 엑소좀 분비를 조절할 수 있는 상위수용체를 발굴하여 엑소좀 생성 및 분비 기전과의 상관관계를 규명하였고, 엑소좀 분비 억제제가 실제 항암효과를 효율적으로 도출할 수 있다는 결과물을 객관적으로 제시하였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 설피속사졸은 FDA 승인 항생제로서 오랜 시간 인체에 사용된 안전한 약물이다. 이번 연구를 통해 암세포 유래 엑소좀의 분비 만을 선택적으로 조절할 수 있는 억제제로서의 사용 가능성을 새롭게 제시하였다.
 ○ 최근 엑소좀이 암의 전이, 증식 뿐만 아니라 면역항암제의 효능을 저하시키는데 큰 역할을 수행하는 것이 밝혀짐으로써 암세포 유래 엑소좀을 조절하는 약물 개발을 통해 기존 항암제의 한계를 극복하고자 하는 노력도 이어지고 있다. 이 분위기에 발맞춰 이번 연구를 통해 발굴된 설피속사졸 및 엔도테린 수용체 A의 작용제(agonist)들은 단독 사용 뿐만 아니라 기존 항암제와 병용 투여를 통한 강력한 항암효과를 도출할 수 있는 약물로써 자유롭게 사용 가능할 것으로 기대 한다.
 ○ 엑소좀 연구의 중요성에 비해 전 세계적으로 엑소좀 생성 및 분비 기전의 가치 있는 연구가 발견이 이루어지지 않고 있어, 이번 연구를 통한 성공적인 엑소좀 생성 및 분비의 새로운 조절자 발굴이 엑소좀 연구에 크게 기여할 것으로 기대한다.

설피속사졸의 발굴과정 및 엑소좀 분비 억제 효과
(그림1) 설피속사졸의 발굴과정 및 엑소좀 분비 억제 효과
(가) 첫째 단계에서 후보물질을 30μM 농도로 처리해 엑소좀 분비의 억제를 확인했다. 둘째 단계에서 후보물질을 50, 100μM으로 처리하여 엑소좀 분비 억제와 세포 생존을 확인했다. 기준에 부합하는지 검토해, 최종적으로 ‘설피속사졸’을 선정했다.
(나, 다) 암세포주(MDA-MB231, MCF7)에서 약물처리 후 엑소좀 분비가 감소하고, 정상세포(MCF10A)에서는 변화가 없다.
(라, 마) 유방암 동물 모델에서 약물처리 후 암의 증식과 전이가 감소하였으며, 현재 사용 중인 항암제인 도세탁셀 (Docetaxel)와 함께 사용 시 단독 사용보다 강한 항암능을 보였다.

설피속사졸의 엑소좀 분비 억제 기전
(그림2) 설피속사졸의 엑소좀 분비 억제 기전
설피속사졸(SFX)이 엔도테린 수용체 A(ETA)와 결합하면, ①엑소좀 생성 관련 인자(RAB 단백질, MITF, ESCRT-관련 요소)의 발현이 감소한다. ②다소포 엔도좀(MVE)와 라이소좀(Lysosome)의 융합이 증가한다. ③엑소좀 분비 조절자(RAB27A)의 발현 감소한다. ④최종적으로 세포 밖으로의 엑소좀(sEV) 분비를 감소시킨다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

암세포 유래 엑소좀은 암의 증식 및 전이, 항암제의 내성 유발에 큰 영향을 주는 것으로 알려져 있고, 암세포의 장기 이행성(organotropism; 신체의 특정한 조직, 기관에 대한 친화적인 성질)에 엑소좀이 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려짐. 따라서 암세포 유래 엑소좀의 분비 기전과 분비 억제제 개발은 암의 전반적인 과정을 이해하고 이를 조절하는데 가장 필요한 연구라고 생각함. 하지만 객관적인 평가가 이루어진 엑소좀 분비 억제제의 보고가 없고, 암세포 유래 엑소좀 조절 메커니즘의 연구 또한 미미한 상황이었음. 따라서 신약개발의 가능성을 높이기 위해 신약재창출 방법을 이용하여 암세포 엑소좀 분비 억제제 발굴 및 메커니즘 규명을 목표로 연구를 진행하게 됨.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

임상 진입에 유리한 장점을 이용하기 위해 FDA에 승인된 약물들을 이용하여 실험을 진행함. 많은 약물을 단시간에 확인하기 위해 실험실 내 스크리닝 방법을 구축하여 최종적으로 설피속사졸을 후보 약물로 발굴함. 다양한 세포 모델과 동물 모델을 이용하여 엑소좀의 분비 억제능과 실제 임상에서의 적용 가능성을 다각도로 분석함. 또한 기존 약물의 타깃과 엑소좀 분비 억제능을 나타내는 타깃과의 상관관계를 규명하기 위해 인실리코 기술, 화합물 합성, 약물과 타깃과의 결합 분석 등을 진행하였으며 성공적으로 엔도테린 수용체 A가 엑소좀 분비를 조절할 수 있는 상위 조절자임을 규명하게 됨.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

엑소좀 생성 및 분비 기전은 아직까지 밝혀지지 않은 부분이 많은 연구 분야임. 따라서 기존의 알려진 타깃이 아닌 새로운 약물 타깃을 발굴하고 이를 엑소좀 분비 억제효과와의 상관관계 유무를 확인하는 것은 매우 어려운 부분이었음. 그러나 우리 연구팀은 국내,외 여러 연구진들과 협업, 연구 교류를 통해 다양한 실험을 디자인하여 상관관계를 규명하고자 노력하였고 그 결과 새로운 상위 조절자를 발표하게 됨. 또한 연구재단의 바이오의료기술개발사업을 수행하면서 엑소좀 연구에 많은 도움을 받았기 때문에 성공적으로 연구 결과를 발표할 수 있게 됨. 추후 발굴된 약물 뿐만 아니라 이번 연구를 통해 축척한 지식과 노하우로 더욱더 발전된 연구 결과물을 발표할 수 있을 것이라 사료됨.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

1. 세포와 동물모델을 이용한 객관적 평가가 이루어진 세계 최초의 엑소좀 분비 조절 약물
2. 암세포 유래 엑소좀의 분비를 조절할 수 있는 상위 조절자의 발굴
3. 엑소좀 분비 억제제가 항암제로서의 사용 가치가 있다는 것을 증명한 최초의 논문

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구결과는 엑소좀의 분비 억제제가 실제 항암효과를 나타낼 수 있으며, 기존에 인체에 사용 중인 약물을 새로운 적응 증에 적용한 내용으로서 약물의 전임상 진입의 가능성이 매우 높다고 판단 됨. 특히 엑소좀으로 인한 기존 항암제의 한계점이 뚜렷하게 밝혀지고 있는 만큼, 적용할 수 있는 암 종의 범위도 굉장히 넓다고 판단 됨. 우리 연구팀은 이 약물을 이용한 국내,외 특허 등록을 완료하였으며 임상 진입 및 실용화가 성공적으로 이루어 질 수 있도록 후속 연구를 진행할 예정임.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이 연구를 통해 발굴 된 약물은 인체에 장시간 사용되어졌으므로 상대적으로 다른 화합물에 비해 임상 진입 및 약물 개발의 성공 가능성이 높다고 판단됨. 따라서 이 약물을 이용한 임상시험을 진행하여 암 치료제로서의 엑소좀 분비 억제제를 제시하고자 하는 목표가 있음. 또한 유방암 뿐만 아니라 다양한 암 종을 대상으로 약물의 효용가치를 평가하는 것을 목표로 함.

 

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