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간암세포 굶겨 죽이는 방법 제시
의학약학 한국연구재단 (2019-04-05 09:52)

간암세포를 굶겨 죽이는 방법이 제시됐다. 이정원 교수(서울대학교), 최선 교수(이화여자대학교) 연구팀이 간암세포 생존을 위해 필수적인 아미노산(아르지닌)의 감지 및 이동능력을 차단하는 기술을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

최근 임상 연구들에 따르면, 간암세포는 아미노산 중 하나인 아르지닌을 스스로 생성하지 못하게 되어 외부에서 섭취해야 한다. 이에 아르지닌 분해효소를 처리해 간암세포가 아르지닌을 이용할 수 없게 하는 치료시도가 있었지만, 내성이 동반되는 한계에 부딪혔다.

연구팀은 아르지닌을 분해하기보다 단백질 합성에 활용되지 않도록 세포질로의 이동을 제한했다. 생리적 농도 수준의 아르지닌을 감지하고 이동시키는 요인이 TM4SF5라는 막단백질임을 동정(同定)하고, 그 저해제를 이용했다.

간암세포가 자식작용을 통해 생체물질을 분해하고 나면 세포소기관인 리소좀 안에 아르지닌이 생긴다. 리소좀 안의 아르지닌 농도가 높을 때 TM4SF5가 이를 감지해 세포막에서 리소좀막으로 이동한다. 그리고 리소좀 안 아르지닌과 결합해 아르지닌 운송자(SLC38A9)에게 전달하여 세포질로 이동하도록 한다. 이때 TM4SF5와 함께 리소좀막으로 이동한 신호전달인자 mTOR와 단백질 합성에 중요한 하위인자 S6K1의 활성화가 일어나고, 세포질로 이동된 아르지닌은 간암세포의 생존/증식에 활용된다.

특히 연구팀이 그동안 개발해 온 TM4SF5 억제 화합물(TSAHC)을 이용하면 TM4SF5와 아르지닌의 결합을 억제하고, 단백질 합성 신호전달에서 중요한 기여를 하지 못하게 저해할 수 있다.

이정원 교수는 “그동안 정확하게 밝혀지지 못했던, 리소좀 내부의 아르지닌 감지 센서를 생리적 수준에서 동정했다. 또한 아르지닌의 이동성을 제어함으로써, 궁극적으로 간암세포를 굶겨 죽이는 기전과 단서를 확인했다”라고 연구의 의의를 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 선도연구센터), 글로벌프런티어사업의 지원으로 수행됐다. 세포 대사 분야의 국제학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)'에 4월 5일(한국시간) 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

논문명
Transmembrane 4 L six family member 5 senses arginine for mTORC1 signaling
저  자

이정원 교수(교신저자, 서울대), 최선 교수(공동교신저자, 이화여대),
정재우(제1저자, 서울대), Stephani Joy Y. Macalino(이화여대), Minghua Cui(이화여대), 김지언(서울대), 김혜진 박사(서울대), 송대근 박사(서울대), 남서희 박사(서울대), 김세미 박사(생명공학연구원)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 간암세포는 세포질 내부의 아르지닌 아미노산 대사 신호 전달계에 이상이 생긴다. 세포의 증식 및 생존을 위해서 음식 섭취에 따른 아미노산, 또는 자가소화작용/자식사용(autophagy)에 의해 생긴 아르지닌을 절대적으로 필요(arginine auxotroph)로 하는 것으로 임상적으로 잘 알려져 있다. 제작된 아르지닌 분해효소를 처리하는 임상적 시도는 내성을 유발하게 되는 이유로 실패를 거듭했다.
  ○ 아르지닌이 세포질 내부에서 이용되기 위해서는 세포 외부로부터 세포질 내부로 운송되거나, 자식작용으로 리소좀 내부에서 분해되어 생긴 아르지닌을 리소좀 밖으로 운송되어야 한다. 아르지닌을 분해하는 전략보다는 세포질로의 아르지닌 이동을 저해하는 전략이 효과적일 수 있다.
  ○ 리소좀 내부의 아르지닌이 세포질로 이동할 때, 아르지닌 트랜스포터 (SLC38A9)을 통하게 된다. 그러나 SLC38A9은 리소좀 내부의 아르지닌 농도보다 훨씬 더 많은 수준의 아르지닌이 존재해야 아르지닌과 결합하고 운송할 수 있는 특징이 있다. 여기에서 정확한 생리적 수준에서의 작용과정이 아직도 밝혀지지 않았으며, 리소좀 내부의 아르지닌을 감지(센싱)하는 인자의 발굴과 동정은 오랜 숙제로 남았다.

 2. 연구내용
  ○ 연구팀은 간상피세포의 배양액에 아미노산 아르지닌의 존재 여부에 따라 TM4SF5가 세포막과 리소좀막 사이를 왕래하는 것을 확인했다. 특히 아르지닌이 존재할 경우, TM4SF5가 리소좀막으로 이동하여 그곳에서 mTOR, 아르지닌 트랜스포터(SLC38A9)와 결합했다. 또한 mTOR 활성화를 통해 단백질 번역에 중요한 신호전달 인자인 S6K1의 활성화를 유발하였다.
  ○ 추가로 TM4SF5와 아르지닌이 직접 결합을 하고, 이 결합은 TM4SF5의 저해제인 소분자화합물 TSAHC에 의해 억제됨을 확인했다. 이는 TM4SF5의 돌연변이체의 생화학적 분석뿐만 아니라 단백질분자모델링을 통하여 구조적으로 확인되었다.
  ○ TM4SF5가 과다발현되면 간암세포에서 mTOR의 활성과 연계되어 암세포적 증식이 생긴다. 이와 같이, 임상적 표본들의 정보학 차원에서도 mTOR 혹은 mTOR와 SLC38A9만 과발현 했을 때보다는, TM4SF5의 과다발현을 추가로 함께 고려할 때 간암 재발이 높아지고, 환자들의 생존율이 급격히 낮음을 확인하였다.
  ○ 이 연구는 리소좀 내부의 생리학적 수준의 아르지닌을 감지하는 막단백질로서 TM4SF5가 mTOR/S6K1 활성화를 유발할 수 있음을 확인했다. 또한 TM4SF5를 저해함으로써 간암세포의 생존/증식 및 단백질 발현을 억제할 수 있는 단서 및 기전을 확인하는 연구가 되었다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 그동안 확인되지 않았던 생리적으로 역할 가능한 새로운 리소좀 내부의 아르지닌 센서로서 TM4SF5가 동정 확인되었다.
  ○ 아르지닌 센서로서 TM4SF5의 작용 기전을 확인하였기에, TSAHC와 같은 TM4SF5 저해제를 처리함으로써 간암세포를 굶겨 죽일 수 있는 단서 및 전략을 확인하였다.

간암세포에서 TM4SF5가 리소좀으로 이동하고, S6K1 활성화를 유발


(그림 1) 간암세포에서 TM4SF5가 리소좀으로 이동하고, S6K1 활성화를 유발
(A) (위) 간암세포 외부에 아미노산이 없으면 TM4SF5가 세포막에 위치함. (아래) 아미노산을 처리하면 TM4SF5와 mTOR가 리소좀(LAMP2가 존재하는 곳)으로 이동하여 결합함.
(B) TM4SF5를 발현하는 세포에 아르지닌을 처리할 경우 S6K1의 활성화(인산화)가 더 높게 유발됨.

TM4SF5의 아르지닌 감지 및 저해제 TSAHC에 의한 아르지닌 감지 제어 과정

(그림 2) TM4SF5의 아르지닌 감지 및 저해제 TSAHC에 의한 아르지닌 감지 제어 과정
(A) TM4SF5가 리소좀 내부의 아르지닌과 결합하여 아르지닌 트랜스포터(SLC38A9)에 전달하고, 아르지닌을 세포질로 이동시켜 mTOR와 S6K1을 활성화되도록 함.
(B) TM4SF5의 구조(분자모델링)
(C) TM4SF5이 아르지닌과 결합했을 때의 구조(분자모델링)
(D) TM4SF5이 저해제 TSAHC와 결합했을 때의 구조(분자모델링)
(E) TM4SF5이 저해제 TSAHC와 결합하여, 아르지닌과의 결합을 저해함(분자모델링)


󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구실에서는 TM4SF5라는 막단백질에 대해 17년 이상 연구해왔다. 그동안의 연구를 통해 TM4SF5의 발현이 간 질환에 연관된 것을 확인했고, 최근에는 TM4SF5가 간의 여러 가지 영양소 대사 및 면역환경 조절에 역할을 하는 것도 유전자변형동물들에서 확인했다. 특히, 간암 세포가 아르지닌-의존적이라는 임상적 정보로부터 TM4SF5에 의한 아르지닌 대사 조절 기능을 확인할 필요성과 중요성을 느껴 연구를 시작했다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

TM4SF5의 기능 연구를 오랫동안 진행했고, 한편 유전자 동물모델이 구축되어 TM4SF5에 의한 대사질환 유발의 가능성을 확인했다. 특히 간에서 중요한 아미노산 중 아르지닌의 대사 및 이동에 관한 연구가 전개되었다. 이는 현미경을 활용하는 세포생물학적 방법들, 단백질의 결합과 발현 및 인산화를 측정하는 생화학적 방법들이 활용되었다. 리소좀 내의 아르지닌에 대한 생리학적 센서가 아직 동정되지 않았는데, 그 센서가 바로 TM4SF5인지 확인하는데 연구의 초점을 두었다. 나아가, 다른 기존 아미노산 센서 연구들과는 달리 이번 연구는 생리학적 농도로 존재하는 리소좀 아르지닌의 센서 동정에 관한 것이다. 뿐만 아니라 아르지닌 의존적인 간암 치료의 표적이 될 수 있고, 암세포 대사기능 제어의 단서를 제공해준다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애 요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

세포 내 아미노산의 센서에 관한 연구는 그동안 미국 MIT의 사바티니 박사 연구팀이 독주하며, 네이처, 사이언스, 셀 등의 저널에서 중요 논문을 많이 발표해왔다. 이번 연구에서 동정한 ‘리소좀 막의 아르지닌 센서’는 그들의 노력에 한발 앞서는 연구결과이므로, 우수한 저널에 논문을 투고할 때 적잖은 저항이 우려됐다. 셀 자매지인 셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)의 심사자 선택에서 운이 좋았는지 그 연구그룹 및 제자들의 저항을 어느 정도 피하면서 논문 투고에서 게재 허가까지 12개월 정도 걸렸다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

해당 분야에서 연구를 주도하는 미국 MIT의 사바티니 박사 연구팀조차 생리학적 수준의 리소좀 내부 아르지닌에 대한 친화력을 가진 센서를 아직 찾지 못한 상태이다. 이 연구 결과는 아미노산 대사 연구팀들의 오랜 갈증을 해소해주며, 앞으로는 기존 주도적 연구자들과의 연구경쟁이 예상된다. 뿐만 아니라, 테트라스패닌단백질인 TM4SF5의 새로운 기능인 대사 조절 기능을 밝힘으로써, 세상의 많은 테트라스패닌단백질 연구팀들에 충격을 주게 될 것이다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

리소좀 내부 아르지닌의 센서로서, TM4SF5가 간암세포 증식 신호전달 및 단백질 생성에 중요하게 작용하는 기전을 밝힌 연구이다. 따라서 아미노산 대사에서 중요한 생리적 센서라는 기초적 연구 지식의 확보뿐만 아니라, 간암세포 증식에 필요한 요소의 공급을 차단하는 차원에서 간암의 치료 표적이 될 수 있다. 그뿐만 아니라, 우리 연구팀이 오랫동안 TM4SF5 저해제로서 규명한 소분자화합물의 작용 기전을 추가로 밝혔다. 이로써, 간암 치료의 표적 제공 및 약물 개발의 단서를 드러냈다. 그 약물의 많은 측면들이 확인되고 효능이 확인된바, 대학연구실을 넘어서는 산업체의 기여와 협조가 필요하다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

우리 연구팀에 의해, TM4SF5가 아미노산 대사 제어뿐만 아니라, 비알코올성간질환, 간섬유화/경화 및 간암 발병에 중요히 관련되는 것으로 확인되고 있다. 우리나라뿐만 아니라, 동양인들의 발병률이 높고 사회적 비용이 많이 드는 간 질환의 유발에 있어 TM4SF5의 신호전달 허브(Signal transduction hub)로서의 역할을 기전적으로 규명하고 그에 대한 제어 전략 및 단서를 확보하는 연구를 지속적으로 수행하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

MIT 사바티니 팀이 리소좀 내부에서 중요한 아미노산인 아르지닌과 루이신(leucine)에 대한 센서 동정 및 기능을 활발히 연구해왔다. 그러나 우리 연구팀이 아르지닌 센서를(Cell Metabolism, 2019), 그리고 바로 옆 연구실인 서울대 약대 김성훈 교수 연구팀이 루이신 센서를(Cell, 2012) 밝혀내었다. 각각 별도로 이루어진 연구지만, 특별한 의미로 여겨진다.

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