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수지상세포 자식작용의 역할 규명
생명과학 한국연구재단 (2019-04-01)

세포 항상성을 유지해주는 ‘자식작용*’의 또 다른 기능이 보고되었다. 이흥규 교수(KAIST) 연구팀이 T세포의 항암 활성이 유도되는 과정에서 수지상세포 자식작용이 기여함을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.
   * 자식작용(自食作用, autophagy) : 세포 내 노폐물 및 손상된 세포 소기관을 제거하여 세포의 항상성을 유지하는 과정이다. 자식작용을 처음 발견한 오스미 요시노리(Ohsumi Yoshinori) 교수가 2016년 노벨 생리의학상을 수상하는 등 세계적으로 활발한 연구가 진행되고 있으며, 최근에는 다양한 병원균을 이기는 면역 반응에서도 중요한 기능을 한다고 보고됐다.

수지상세포는 병원균이나 암 항원을 인지해 T세포*의 면역반응을 유도하는 세포이다. 방사선이나 항암제에 의해 암세포가 사멸하면 수지상세포가 이를 흡수‧제거하고, 자신의 표면에 항원을 제시하여 T세포에 전달해주는 기능을 한다.
    * T세포 : 흉선에서 유래하는 림프구로, 세포의 면역에서 주된 역할을 한다.

연구팀은 수지상세포의 자식작용이 T세포 활성화에서 핵심 역할을 한다는 것을 밝히고 항암 효과를 높일 수 있는 원리를 제시했다.

실험결과, 자식작용을 일으키는 Atg5 유전자가 결손될 때 수지상세포의 T세포 활성화 기능이 떨어지고 항암 면역반응이 감소했다.

Atg5가 결손되면 수지상세포 표면의 CD36 수용체가 월등히 증가하는데, 이로 인해 식세포작용(암 항원의 흡수)만 과활성되고 항원 제시를 통한 T세포 활성화가 정상적으로 이루어지지 않는다. 이때, 항체를 도입해 CD36 수용체를 다시 억제하면 T세포 면역반응이 크게 증가하고 암의 성장이 억제되었다.

이흥규 교수는 “이번 연구를 통해 자식작용이 T세포의 항암 면역반응에 관여하는 기능을 새롭게 규명했다”라고 연구의 의의를 설명하며, “향후 CD36 수용체를 활용한 표적 항암치료제 개발의 단초가 되길 기대한다”라고 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 저명한 국제학술지 ‘오토파지(Autophagy)’ 3월 22일 자에 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

논문명
Autophagy protein ATG5 regulates CD36 expression and anti-tumor MHC class II antigen presentation in dendritic cells 
저  자

이흥규 교수 (교신저자, 카이스트), 오동선 박사 (제1저자, 카이스트)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성

  ○ 의학의 발전에도 불구하고 암은 현대사회에서 가장 중요한 사망원인 1위로서, 많은 사회적‧경제적 비용이 발생하고 있다. 암의 치료를 위해 외과적인 절제, 방사선, 항암제가 보편적으로 행해지고 있다. 최근에는 면역치료요법으로 면역반응을 향상시키는 항체 치료제, 암을 표적으로 하는 T세포 기반 치료제 등이 대두되고 있다.
  ○ 수지상세포는 암에 대한 T세포 면역반응을 유도하는 데 있어서 가장 중요한 세포이다. 암환자에게 방사선 처리 및 항암제 투여 시 암세포의 세포사멸이 일어나며, 이들이 수지상세포의 식세포작용에 의해 수지상세포 내로 도입된다. 이후 수지상세포가 이를 처리, 분해하고 항원을 제시하는 과정을 통해 T세포 면역반응이 유도된다.
  ○ 자식작용은 손상된 세포소기관 및 단백질을 제거하는 과정이다. 세포의 항상성 유지에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구결과에 따르면 다양한 병원균의 감염 시 면역 반응에 있어서도 중요한 기능을 할 가능성이 제시되고 있다.
  ○ 특히 세포사멸이 유도된 암세포를 인식 및 처리하여 T 세포 면역반응을 유도함에 있어서 수지상세포 내 자식작용의 역할은 현재까지 거의 규명되어 있지 않다.

 2. 연구내용
  ○ 이 연구는 항암치료에 의해 사멸한 암세포(흉선 림프종 세포)에 대해 수지상세포가 식세포작용 및 항원제시를 통해 T세포 면역반응을 유도하는 과정에서 자식작용의 기능을 규명했다.
  ○ 생쥐의 수지상세포 자식작용에 중요한 유전자인 Atg5 유전자가 결손되면 암에 대한 CD4+ T 세포 면역반응이 현저하게 감소하였다. 또한, Atg5 유전자가 결손된 수지상세포는 정상 수지상세포에 비해 세포사멸이 유도된 암세포를 더 많이 식세포작용을 통해 세포 내로 받아들이고 있음을 확인하였다. 뿐만 아니라, 세포사멸이 유도된 세포를 인식하여 처리하는데 중요하다고 알려진 CD36의 발현을 확인한 결과, Atg5 유전자가 결손된 수지상세포의 표면에 더 많이 발현하고 있었다.
  ○ Atg5 유전자가 결손된 수지상세포 표면의 CD36을 단클론 항체를 통해 억제하였을 때, 과도하게 증가한 세포사멸이 유도된 암세포에 대한 식세포작용이 정상수준으로 돌아옴을 확인하였다. 또한 CD36을 억제하였을 때 수지상세포에서 CD4+ T세포를 항원제시를 통해 활성화시키는 기능 역시 유의하게 증가하였다.
  ○ 특히 CD36 단클론 항체를 통해 수지상세포의 CD4+ T세포를 활성화 시키는 기능을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 생쥐의 암 조직 내로 직접 투여하였을 때 암의 성장을 유의하게 억제할 수 있음을 확인하였다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 수지상세포에서 사멸된 암세포의 식세포작용과 암항원제시를 통해 활성 T세포 면역반응을 유도함에 있어서 자식작용의 기능을 규명하였다. 이를 통해 수지상세포의 자식작용을 조절함으로써 항암 면역반응을 증가시켜 암을 억제할 수 있는 새로운 치료제의 가능성을 제시하였다.
  ○ 특히 수지상세포가 세포사멸이 유도된 암세포를 CD36 수용체를 통해 받아들이게 되면 항원제시를 억제하는 새로운 기능을 발견하였다. 또한 CD36 단클론 항체를 암 내부로 투여했을 때 암의 크기가 유의하게 감소하는 것을 확인함으로써, 기존에 각광 받고 있는 면역반응을 향상시킬 수 있는 항체 치료제를 새롭게 발견하였을 뿐만 아니라, 새로운 암치료표적을 발굴했다는 것에 기대가치가 크다고 할 수 있다.

수지상세포 자식작용의 기전
(그림1) 수지상세포 자식작용의 기전
수지상세포는 방사선‧항암치료로 사멸된 암세포를 CD36 의존적 식세포작용으로 유입함. 이들을 분해해 MHCⅡ 항원을 제시하고 CD4+ T세포를 활성화해 항암 면역반응을 유도함.
Atg5 유전자 결손 시 CD36 의존적인 식세포작용이 과활성화되어 정상적인 MHCⅡ 항원제시로 이어지지 못함. CD4+ T세포의 활성이 감소됨.
단클론 항체를 처리해 CD36 수용체를 억제하였을 때 유의한 암의 크기가 감소함을 확인하여 새로운 항암치료제의 가능성을 확인함.

항원제시에서 수지상세포 자식작용의 기능
(그림2) 항원제시에서 수지상세포 자식작용의 기능
가. Atg5 유전자 결손 수지상세포는 CD4+ T세포를 활성화시키는 기능이 감소함.
나. Atg5 유전자 결손 수지상세포는 사멸된 암세포(흉선 림프종 세포)에 대한 식세포작용이 증가함.
다. Atg5 유전자 결손 수지상세포는 세포표면에 CD36 발현이 증가함.
라. CD36을 억제(단클론 항체 처리)하면, Atg5 유전자 결손으로 증가했던 암세포 식세포작용이 감소하고(좌), 감소했던 CD4+ T 세포 활성화 기능이 증가함(우).
마. 암조직 내에 항 CD36 단클론 항체 투여시 암의 크기가 감소함.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구책임자는 바이러스‧병원균 감염 시 다양한 면역세포의 자식작용이 면역반응에 있어서 어떤 역할을 하는지에 대해 연구를 해오고 있음. 특히 항암 면역반응에 있어서 수지상세포에서 항원제시 및 T 세포 면역반응의 유도에 대한 기능이 거의 규명되지 않았기에 시작하게 되었음.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

암세포주의 처리 및 배양 실험이 쉽지 않았음. 생쥐에 암을 유도하기 위해 암세포주를 이식하는데, 그 과정에서 미세하게 이식 부위가 달라져도 면역 반응이 달라지고 암의 성장에도 차이가 생기게 됨. 또한 암세포주의 사멸을 유도하기 위해 방사선을 조사하는 과정에서도 의도와 달리 세포사멸이 유도되지 않거나 과하게 유도되는 경우가 발생함. 이를 극복하기 위해 많은 시간 및 노력이 필요했었음.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존에 자식작용이 세포 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 것은 알려져 있었으나, 수지상세포에서 세포사멸이 유도된 암세포를 항원제시함에 있어서, 식세포작용부터 항원제시까지 자식작용의 역할을 in vitro(기구 실험) 및 in vivo(생체실험)에서 규명하였음. 또한 이 연구를 통해 발굴한 CD36 수용체는 새로운 암 면역치료제의 표적으로 가능성이 있으므로 파급효과가 클 것으로 생각됨.

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