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바이오통신원   
전이성 위암 발병의 핵심인자 발견
의학약학 한국연구재단 (2019-03-18 13:40)

최경철 교수(울산대), 윤호근 교수(연세대), 정재호 교수(연세대) 공동 연구팀이 위암 전이를 일으키는 원인인 ‘EPB41L5' 유전자의 기능을 규명하고, EPB41L5의 항체를 이용하는 위암 치료법을 제시했다고 한국연구재단은 밝혔다.

전이성 위암은 5년 생존율이 30%미만으로, 예후가 상당히 좋지 않다. 현재 암 조직을 절제하는 외과적 수술과 항암화학요법이 적용되고 있다. 항암효과를 높여 국제적으로 표준화될 수 있는 위암 치료법을 찾기 위해 위암의 분자적 원인과 치료표적을 발굴하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.

연구팀은 EPB41L5 유전자가 위암 환자의 낮은 생존율과 관련이 깊다는 것을 밝혀냈다. EPB41L5를 비활성화시키는 항체를 투여하면 위암 전이와 생존율 감소를 저해할 수 있다.

연구결과, 암의 성장‧전이에 관여한다고 알려진 형질전환성장인자(TGF-β, 티지에프-베타)에 의해 EPB41L5가 증가된다. EPB41L5는 상피세포에서 간엽줄기세포로 전환되는 과정인 ‘상피-중배엽 전이(EMT)'를 통해 위암세포의 이동성과 침윤성을 증가시키는 역할을 한다.

정재호 교수는 “위암 전이 표적인자를 발굴하고 핵심 기능을 규명한 연구로서, 향후 새로운 위암 치료법 개발에 적용될 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 선도연구센터)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘임상 암 연구(Clinical Cancer Research)’에 2월 27일 게재되었다.


논문명, 저자정보

논문명
EPB41L5 mediates TGF-β-induced metastasis of gastric cancer
주저자

최경철 교수(교신저자, 울산대학교), 윤호근 교수(교신저자, 연세대학교), 정재호 교수(교신저자, 연세대학교), 정미현 박사(제1저자, 연세대학교)

□ 연구의 주요내용

1. 연구의 필요성
 ○ 전이성 위암은 전 세계에서 5년 생존률이 30% 미만으로 예후가 상당히 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 주로 한국, 몽골, 일본, 중국 등을 포함한 동아시아에서 위암의 발병률이 높으며, 2018년 국내 암 발병률과 사망률 예측 보고에 따르면, 폐암에 이어 2번째로 위암의 발병률이 높은 것으로 보고되었다.
 ○ 위암의 치료방법으로는 암 조직을 절제하는 외과적 수술과 함께 항암화학요법이 주로 많이 이용되나 국제적으로 표준화된 치료법으로 받아들여지고 있지는 않다. 전이성 위암의 치료효과 향상을 위해 표적치료에 적용 가능한 생물지표를 찾기 위한 연구가 활발히 진행되고 있지만, 위암이 가지는 이질성으로 인해 분자적 원인이 잘 알려져 있지 않다.
 ○ 위암 전이의 주요 원인은 상피-중배엽 전이*이다. EPB41L5는 주로 상피-중배엽 전이 과정에 의해 제브라피쉬와 초파리의 발달 및 마우스 장배형성에 기여한다고 보고되어져 있지만 암에서의 기능연구는 부족하다. 최근 Arf6/AMAP1/EPB41L5 신호경로에 의해 신장암과 유방의 전이에 기여한다고 보고되어졌으나, 아직까지 위암에서 EPB41L5의 기능 및 임상적 연관성은 보고된 바 없다.
    * 상피-중배엽 전이(Epithelial-mesenchymal transition) : 상피세포가 극성 및 세포 간 부착을 잃고, 이동성 및 침습성을 얻음으로써 간엽 줄기세포가 되는 과정이다. 다양한 세포의 유형으로 분화할 수 있어, 상처 치유, 섬유증 및 암 전이 시작에 기여한다.

2. 연구내용
 ○ 연구팀은 올리고뉴클레오타이드 마이크로어레이(oligonucleotide microarray)와 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존분석을 통해 EPB41L5의 높은 발현이 위암환자의 낮은 생존율과 관련이 있다는 것을 확인하였다. 위암 세포주에서 EPB41L5 mRNA와 단백질 발현이 형질전환 성장인자1(TGF-β1)에 의해 증가되었으며, 이는 스메드(smad)-의존성 형질전환 성장인자(TGF-β) 신호기전에 의해 조절된다는 것을 밝혔다.
 ○ EPB41L5 유전자 프로모터 분석을 통해, 다수의 스메드 결합 부위(smad binding motif)를 확인하였으며, 루시퍼라아제(luciferase) 리포터 유전자(reporter gene) 분석법과 크로마틴 면역침강(Chromatin immunoprecipitation, ChIP) 분석법을 이용하여 인산화된 스메드3(smad3)가 EPB41L5 프로모터 –265/-256 부위에 결합하여 EPB41L5의 전사 조절에 영향을 준다는 것을 규명하였다.
 ○ 형질전환 성장인자(TGF-β) 신호기전에 의해 증가된 EPB41L5는 상피-중배엽 전이과정을 통해 위암의 이동성 및 침윤에 영향을 주었으며, 이는 형질전환 성장인자(TGF-β) 저해제, EPB41L5 siRNA 그리고 EPB41L5 단일클론 항체에 의에 유의하게 저해되는 것을 관찰하였다. 더욱이, EPB41L5과발현은 위암 전이를 증진시켰으며, 이 과정에 세포 부착성 유전자인 p120-카테닌(catenin)이 기여한다는 것을 밝혔다.
 ○ 연구팀은 EPB41L5 과발현 및 형질전환 성장인자(TGF-β)에 의해 야기된 위암 전이 마우스 동물 모델에 EPB41L5 단일클론 항체를 꼬리 정맥 주입하여 위암의 전이가 저해되는 것을 관찰함으로써 EPB41L5가 새로운 위암표적치료 표적인자로서의 가능성을 제시하였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ TGF-β/EPB1L5/p120-catenin 기작이 위암전이에 주요한 핵심 분자기전이라는 것을 밝혔다. 높은 EPB41L5 발현이 위암 환자의 낮은 생존율의 영향에 미친다는 결과를 바탕으로 향후 위암 진단마커로서 유의하게 이용할 가치가 있을 것으로 예상된다. 또한 EPB41L5 단일클론 항체에 의해 위암 전이가 저해되는 것을 관찰함으로써 EPB41L5가 전이성 위암의 신규 위암 표적치료 인자표로서 상당한 가치가 있을 것으로 기대된다.

EPB41L5 과발현 시 위암환자의 낮은 생존율
(그림1) EPB41L5 과발현 시 위암환자의 낮은 생존율
세브란스병원(YUHS) 위암환자군(가) 및 TCGA(나) 데이터 분석 결과, EPB41L5 발현이 높은 위암 환자군에서 생존율이 낮음. 

EPB41L5 항체를 처리해 위암 전이를 저해한 효과
(그림2) EPB41L5 항체를 처리해 위암 전이를 저해한 효과
(가) 형질전환성장인자1(TGF-β1)에 의해 위암세포의 전이(이동성‧침윤성)가 증가하더라도, EPB41L5 항체를 처리하면 다시 감소됨. 이 효과는 항체의 활성을 막는 물질을 투입하면 상쇄됨.
(나, 다) EPB41L5 및 형질전환성장인자1(TGF-β1)에 의해 위암세포주의 전이가 증가하더라도, EPB41L5 항체를 꼬리 정맥주사로 투입하면 다시 억제됨.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

전이성 위암은 전세계에서 예후가 상당히 좋지 않은 것으로 알려져 있으나, 이에 상응하는 표적치료 생물지표에 대한 연구는 미미함. 우리 연구팀은 위암표적치료 생물지표 후보군들 중 예후가 좋지 않은 위암 환자군에서 높은 발현을 가지는 EPB41L5를 선별함. 특히, EPB41L5 발현이 높을수록 위암 환자군의 생존율이 낮은 것을 확인함으로써, 신규 표적치료 지표의 가능성을 확인하기 위해 연구를 진행하게 됨.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

위암의 새로운 치료제 개발을 위해 위암 환자에서 중요한 표적 인자를 발굴하고 국제적 저명 학술지에 발표하기 위하여 세포모델과 동물모델을 이용하여 정확하고 직접적인 기능을 규명한다는 것은 매우 어려운 부분임. 그러나 우리 연구팀은 기초연구학자와 임상연구학자 간의 다수의 중개-연구 교류를 통해 연구결과를 논의함으로써 진행상의 어려움을 극복함. 또한 연구재단의 중견연구자지원사업과 선도연구센터지원사업을 수행하면서 도움을 받았기 때문에 연구를 마무리 할 수 있었으며, 추후 후속연구 기회가 주어진다면 더욱 진보된 연구결과를 얻을 수 있을 것이라 생각됨.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

1. TGFβ/EPB41L5/p120-catenin에 의한 위암 전이의 새로운 조절 기전 규명
2. 전이성 위암의 치료표적으로서 EPB41L5를 제시하고 이를 대상으로 한 치료제 개발가능성 제시

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구결과는 전이성 위암 치료의 새로운 분자기전과 치료 표적을 제시한 기초연구이므로 제시한 표적지표가 임상 연구 진행으로부터 실용화에 소요되는 시간은 차이가 있을 것으로 판단됨. 추후 지속적인 기초-임상 간의 공동연구를 통해 항체치료제가 개발된다면 많은 위암 환자들에게 희소식이 될 것이며 치료에 대한 부담감을 감소시킬 수 있을 것이라 판단됨. 

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

분자생물학적 관점에서 전이성 위암의 새로운 분자기전 연구를 통해 위암 전이 억제를 위한 획기적인 치료기술을 개발하고자 함. 이를 위해 위암과 더불어 다른 암종을 대상으로 전이성 암의 구체적인 생체 내 시스템 구축과 암 환자를 대상으로 한 다수의 유전자 정보를 구축하고자 함. 따라서 신규 위암 전이 조절물질을 개발하고 이를 이용한 위암 치료제 개발이 목표임.

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