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내시경의 암 진단‧치료 효과 높이는 소재 개발
의학약학 한국연구재단 (2019-03-04 13:33)

나건 교수(가톨릭대학교) 연구팀과 박우람 교수(차의과학대학교)가 빛에 의해 화학반응을 일으키는 소재를 이용하여, 소화기계 암에 대한 내시경 진단‧치료 효과를 향상시켰다고 한국연구재단은 밝혔다.

위, 대장 등 소화기계 암은 전세계 암 관련 사망률 2위를 차지할 정도로 많이 발병한다. 이를 진단‧치료할 때에 시술부위 및 상처의 최소화와 빠른 회복을 위해 내시경 및 복강경이 많이 사용된다.

기존에는 내시경으로 관찰해 암조직과 정상조직의 높낮이 차이를 확인함으로써 암을 판별했다. 이 경우 진단 결과가 부정확하고, 의사의 경험에 의존하는 한계가 있다.

연구팀이 개발한 소재는 내시경이나 복강경으로 병변 부위에 분사함으로써 암 진단의 정확도를 높이고 치료 효과도 향상시켰다. 이 소재는 암에 달라붙는 ‘압타머(aptamer)’와 빛에 반응해 암을 치료하는 광응답제로 구성되어 있다.

압타머는 단일가닥 DNA 구조의 물질로, 암세포에 많이 발현하는 ‘뉴클레올린’이라는 단백질에 달라붙는 성질이 있다. 광응답제는 특정 파장의 빛을 받으면 활성산소를 발생시켜 암세포를 치료하는 역할을 한다.

이 소재를 내시경이나 복강경을 이용해 인체 조직 내부에 뿌리면 종양 부분만 염색되어 뚜렷이 구분된다. 이때 레이저를 쬐어주어 암세포만 사멸되도록 유도할 수 있다. 연구팀은 대장암과 복막 전이암이 유발된 생쥐에 이 소재를 처리해 진단과 치료 효과가 획기적으로 향상된 것을 확인했다.

나건 교수는 “내시경 및 복강경이 적용될 수 있는 거의 모든 암 질환의 진단 및 치료에 적용할 수 있다”라며 “특히 말기 암 환자의 복막 전이를 쉽고 간편하게 검진할 수 있어 이들의 고통 완화와 삶의 질 향상에 이바지할 것이다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구‧기초연구실) 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘어드밴스드 펑셔널 머티리얼즈(Advanced Functional Materials)’에 2월 18일 게재됐다.


□ 논문명, 저자정보

논문명
Tumor-Specific Aptamer-Conjugated Polymeric Photosensitizer for Effective Endo-Laparoscopic Photodynamic Therapy
저  자
나 건 교수(교신저자, 가톨릭대), 김지영(제1저자, 가톨릭대), 박우람 교수(제1저자, 차의과학대), 김다혜(제1저자, 가톨릭대), 이은성 교수(가톨릭대), 이돈행 교수(인하대), 정석 교수(인하대), 박재명 교수(가톨릭대)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성

  ○최근 통계자료에 따르면 한국은 대장암 발병률 세계 1위를 기록 중이다. 세계보건기구(WHO) 산하 국제 암 연구소에 따르면 국내 대장암 발병률은 인구 10만 명당 45명으로 조사 대상 184개국 중 가장 높다. 내시경 또는 복강경을 통한 시술은 시술 부위와 상처를 최소화하면서 대장암을 진단할 수 있다. 또한 진단과 동시에 치료할 수 있다는 이점이 있기 때문에 차세대 항암치료 기법으로 임상에서 활발히 사용되고 있다. 기존에 대장암을 진단하는데 사용되는 색소 내시경 기법은 종양과 정상 조직의 단순한 높낮이 차에 따른 진단만이 가능하여 부정확한 진단 결과를 초래한다는 임상적 한계가 있었다. 따라서 최근에는 형광이미징이 가능한 내시경을 이용하여 형광영상을 통해 보다 정확하게 암을 진단하고 동시에 암부위에 레이저를 조사하여 암을 치료하는 광역학 내시경 기법이 개발되고 있다. 보다 효율적으로 대장암을 진단하고 치료하기 위해서는 대장암 부위를 정확하게 인식할 수 있는 광응답제가 필요한 실정이다.
  ○내시경 또는 복강경을 통해 접근 가능한 소화기계 암과 난소암의 조기 진단이 중요한 이유 중 하나는 복막으로의 전이를 막기 위해서이다. 복강 내의 장기를 보호하면서 장기의 유착을 막아주는 복막은 복부에 있는 거의 모든 장기와 닿아있다. 따라서 다른 장기에서 암이 발생할 경우 복막으로의 전이가 다소 쉽게 이루어지고 복막에 전이된 암이 또 다른 장기로 전이될 가능성이 높다. 이 치명적인 복막 전이암은 진단이 힘들기 때문에 매우 드문 질병으로 알려져 있지만 실제로 발병률이 꽤 높은데도 불구하고 검진이 어려워 치료시기를 놓치는 경우가 많아 문제가 되고 있다.
  ○복막 전이암은 전이되기 시작하면 좁쌀정도 크기의 암이 넓은 범위에 걷잡을 수 없이 퍼지므로 기존의 항암화학요법이나 수술로는 완벽하게 치료하기 어려운 실정이다. 또한 항암화학요법을 받은 환자들은 면역력이 감소하고 정상 조직에도 약물에 의한 독성이 나타나 복수가 차오르고 복통, 장 폐색 등의 부작용을 겪는다. 환자들의 삶의 질을 높이기 위해서는 전이된 암을 정확하게 진단하여 치료하는 것이 중요하다.

 2. 연구내용
  ○이 연구에서는 대장암 및 복막 전이암을 보다 정확하게 진단하고 효과적으로 치료할 수 있는 신개념의 광역학 내시경 치료제를 개발하였다. 구체적으로, 암을 인식할 수 있는 단일가닥 DNA 표적분자인 압타머와 광역학 치료에 사용되는 광응답제를 접합하여 암에 잘 달라붙을 수 있는 치료제를 제조하는데 성공하였다.
  ○광역학 치료는 광증감성이 있는 광응답제를 이용하여 각종 종양을 수술 없이 치료하는 기술로 빛을 조사하면 그로 인해 생성된 활성산소종이 질병 부위의 세포를 파괴 및 사멸시킨다. 광응답제를 암세포에 잘 달라붙게 하기 위해 대장암 조직에 많이 존재하는 단백질인 뉴클레올린에 선택적으로 결합하는 단일가닥 DNA 표적분자인 압타머를 접합하였다. 압타머가 접합된 광응답제를 내시경을 통해 대장암 및 복막 전이암이 의심되는 조직에 분사하면 암 부위에 달라붙게 되는 원리이다.
  ○연구진은 높은 친화성과 특이성으로 암 조직에 결합할 수 있는 단일가닥 DNA 변형핵산인 압타머를 광응답제와 화학적으로 결합시켰다. 개발한 암 표적 지향형 광응답제는 정상 조직에는 잘 달라붙지 않고 수용체-리간드 반응에 의해 뉴클레올린을 발현하는 암세포에만 효과적으로 달라붙었다.
  ○연구진은 대장암, 복막 전이암이 유발된 생쥐에 내시경 기기를 이용하여 압타머-광응답제를 분사하고 세척 후 빛(레이저)을 조사하였다. 그 결과 정상 조직이 아닌 암 조직에서만 광응답제에 의한 형광을 확인할 수 있었다. 또한 빛을 조사한 암 조직을 분석하여 광응답제에 의한 조직 침투도와 이에 의한 치료 효과를 확인하였다. 그 결과, 압타머가 접합된 광응답제에 빛을 조사하여 준 경우가 다른 실험군보다 우수한 암 조직 침투도를 보였다. 또한 압타머가 접합된 광응답제는 대조군에 비해 암 세포 사멸율이 약 250배 증진된 것을 확인하였다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구에서는 암 표적 지향형 광응답제를 새롭게 합성함으로써 소화기계 및 복막 전이암의 진단 및 치료가 가능한 내시경용 고기능성 치료제를 개발하였다는데 의의가 있다.
  ○ 이 연구를 통해 개발된 기술은 내시경 및 복강경 검사로 알 수 있는 다양한 암 질환의 진단 및 치료에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
  ○ 기존 내시경의 낮은 진단 감도를 개선할 수 있다. 또한 내시경에 부착된 스프레이와 레이저를 이용하기 때문에 추가적인 수술 과정 없이 시술 부위 및 상처를 최소화할 수 있는 기법이다. 따라서 항암제 및 방사선을 이용한 기존 항암치료보다 부작용을 크게 줄일 수 있다.
  ○ 이 연구에서 개발된 합성기법은 다양한 암 특이적 표적 물질 및 항암제 개발에 활용될 수 있는 파급력이 큰 원천기술이다.

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(그림1) 개발된 암 표적 광역학 소재를 이용한 내시경‧복강경의 진단‧치료 개략도
내시경/복강경을 이용하여 검진하면서 질병의심부위에 내시경에 장착된 스프레이 장치로 압타머-고분자-광응답제를 분사하면 암조직과 정상조직을 형광이미지로 구분할 수 있다. 내시경으로 압타머-고분자-광응답제를 분사한 곳에 빛을 조사하면 광응답제의 형광이 방출되어 질병 진단이 가능하고, 동시에 생성된 활성산소에 의해 광역학 치료가 가능하다.

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(그림2) 압타머-고분자-광응답제로 대장암 진단 및 치료효과 확인
압타머가 접합된 광응답제만 암 조직에서 형광을 나타내고, 별도의 색소 처리를 하지 않아도 육안으로 병변 부위를 구분할 수 있다(빨간색 점선 동그라미). 또한 압타머가 접합된 광응답제가 대조군에 비해 암세포의 사멸을 효과적으로 유도했다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구팀은 10년 넘게 광역학 기술을 이용한 다양한 질병의 진단 및 치료에 대해 연구해왔다. 그 중에서도 우리나라 암 발병률 중 높은 비율을 차지하는 소화기계 암의 진단과 치료에 광역학 소재를 접목해보고자 연구를 구상하게 되었다. 현재 현장에서 큰 이목을 끌고 있는 광역학 내시경 기법에 쉽고 편리하게 적용할 수 있으면서 진단의 정확도를 높일 수 있는 물질을 개발하고자 했다. 암의 조기 진단과 치료도 중요하지만 소화기계 암의 말기 상태인 전이암 환자들의 고통을 줄이고 삶의 질을 향상시키는 연구도 중요하다고 생각하여 이 연구를 진행하게 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

내시경과 복강경에 적용할 수 있는 이상적인 광역학 소재를 개발하였다. 기존 색소내시경이 광학적 진단만 가능했다면 여기에 형광 진단을 추가하여 진단의 정확도를 높였다. 또한 암에 잘 달라붙는 물질을 활용하여 짧은 시간 안에 진단과 치료를 실시간으로 진행할 수 있다. 기존의 내시경으로 질병 의심 부위를 확인하고 제거만 했다면 연구팀이 개발한 소재를 적용하면 시술 부위와 상처 그리고 부작용을 최소화하면서 잔존 부위를 깔끔하게 치료할 수 있다. 연구팀은 이번 연구 성과로 다양한 암에 적용 가능한 새로운 진단 및 치료법의 가능성을 제시하였다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

내시경 및 복강경을 이용한 다양한 질병 의심 부위의 진단과 치료에 활용될 수 있다. 기존 색소 내시경의 문제점인 복잡한 준비과정을 생략하여 간단하고 편리하게 적용 가능하다. 이 기술을 활용하면 수술 후의 잔존 부위의 완벽한 항암치료를 기대할 수 있다. 그리고 말기 복막 전이암의 경우 진단 정확도가 높은 광역학 소재를 이용하여 복강경을 통한 진단과 치료를 함으로써 넓은 범위에 퍼져있는 암을 치료하는데 도움이 될 것으로 기대된다. 

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이 기술을 다양한 소화기계 암 또는 전이성 암 종에 적용하여 수술로 접근이 어려운 부위에 적용할 예정이다. 건강검진으로 보편화 되어있는 내시경에 이러한 기술을 접목하여 질병을 정확하게 조기진단하고 나아가 암 발생으로 인한 사회적 손실이 최소화되기를 바란다. 그리고 개발된 물질이 실용화되어 무엇보다도 말기 암 환자의 삶의 질 개선에 조금이나마 보탬이 되었으면 한다.

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