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바이오 융합 금 나노입자를 이용한 암세포 유전자의 초고속 진단기술 개발
의학약학 한국연구재단 (2019-02-27 11:31)

심상준 교수(고려대학교) 연구팀이 암세포 유전자의 변이를 신속하고 정확하게 검출할 수 있는 바이오 융합 금 나노입자 기반의 바이오센서를 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

유방암의 조기 진단과 예방을 위해 유전자 검사에 대한 관심이 높다. 2013년 미국 영화배우 안젤리나 졸리가 BRCA1 유전자의 돌연변이를 발견하고 예방적 유방 절제술을 받으면서 더욱 주목받기 시작했다.

BRCA1 유전자는 세포 내 DNA 손상을 복구하고 종양을 억제하는 역할을 하며, 돌연변이가 발생하면 유방암 발병률이 80%에 달한다. 정밀한 유전자 돌연변이 검출을 위해 많은 기술개발이 있었지만, 아직까지 검출 시간, 민감도 등의 측면에서 한계가 있다.

연구팀은 금 나노입자의 빛에 대한 민감도를 이용해 유전자의 점 돌연변이*를 감지하는 바이오센서를 개발했다. 단 2분 만에 분자 수준에서 돌연변이를 정밀하게 검출해냈다.
    * 점 돌연변이 : DNA를 구성하는 염기 중 하나가 변환되어 나타나는 돌연변이

유전자를 복구하기 위해 점 돌연변이 부분에 뮤트S(MutS) 단백질이 결합하는데, 이 과정을 금 나노입자의 산란광 변화를 통해 감지했다. 금 나노입자의 민감도를 대폭 향상시키기 위해 일반적인 공‧막대 모양이 아닌, 두 입자가 연결된 듯한 ‘나노 브릿지’ 형태로 설계됐다.

개발된 금 나노입자 바이오센서를 적용해 실제 암 세포주에서 점 돌연변이의 유무뿐 아니라 어떤 변이가 발생했는지까지 진단하는 데 성공했다. 점 돌연변이의 종류가 달라지면 뮤트S 단백질의 결합 속도에 영향을 받는 원리를 이용했다.

심상준 교수는 “이 연구는 단일 나노입자의 독특한 형태를 통해 빛에 대한 민감도를 대폭 향상시킨 광학 플랫폼 기술”이라며, “극소량의 시료만으로도 다양한 유전적 질환을 쉽고 빠르게 실시간으로 진단할 수 있으므로 환자 맞춤형 치료를 위해 의료 현장에서 폭넓게 활용될 수 있을 것이다”라고 연구의 배경과 의미를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부‧한국연구재단의 기초연구사업(중견연구)와 기후변화대응기술개발사업(Korea CCS 2020), (주)코디엠의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)’에 2월 19일 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

논문명
Single gold-bridged nanoprobes for identification of single point DNA mutations
저  자

마흥의(Xingyi Ma) 박사(고려대학교/제1저자), 송소진(고려대학교), 김수현(고려대학교), 권미선 박사(서울대학교), 이현숙 교수(서울대학교), 박원장 교수(콜로라도 대학교), 심상준 교수(고려대학교/교신저자)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성

  ○ 세포 내 DNA 손상을 복구하고 종양을 억제하는 역할을 하는 BRCA1 유전자에 변이가 발생할 경우 그렇지 않은 사람에 비해 유방암 발병률이 10배 이상 증가한다. 하지만 BRCA1 유전자 점 돌연변이를 사전에 인식하여 적절한 치료를 시행할 경우 유방암으로 인한 사망률을 50% 낮출 수 있다.
  ○ 하지만 기존의 유전자 변이 검출 방법은 민감도가 낮아 분석에 많은 양의 생체 시료가 필요하고 복잡한 시료의 전처리 과정으로 인해 분석에 많은 시간이 소요된다는 한계점이 있다.
  ○ 이에 실제 임상에서 BRCA1 유전자 변이를 빠른 시간 내에 고민감도로 검출할 수 있는 분석 방법의 개발이 필요한 실정이다.

 2. 연구내용
  ○ 기존의 생체분자 상호작용 분석에 주로 사용되던 구형 또는 막대형 금 나노입자보다 광에 대한 민감도가 대폭 향상된 구조를 사전에 시뮬레이션을 통해 설계하고, 바이오 융합 신규 나노입자 개발 기술을 응용하여 금 나노 브릿지 구조를 합성하였다.
  ○ 합성 시에 사용되는 용액의 pH 조건에 따라 나노입자 합성 양상이 변화한다는 것을 확인하고, 최적의 pH 조건(pH 5)을 찾아 금 나노 브릿지 구조를 83%의 매우 높은 수득률로 합성하는 것에 성공하였다.  
  ○ 8가지 종류의 BRCA1 유전자 점 돌연변이와 MutS 단백질 간의 결합을 금 나노 브릿지 구조를 기반으로 한 광학 플랫폼 기술을 통해 속도론적으로 분석함으로써 점 돌연변이 종류에 따라 각기 다른 속도상수 값을 갖는 것을 발견하였고, 분석 시간을 2분 내외로 단축시켰다.
  ○ 또한 이 연구를 통해 개발한 분석기술을 실제 암 세포주(유방암, 난소암)에 적용하여 BRCA1 유전자 상에 발생한 점 돌연변이 유무와 구체적인 변이의 형태까지 밝혀내는데 성공하였다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구는 바이오 융합 신규 나노입자 개발 기술을 통해 합성한 금 나노입자를 실제 임상에 적용시킨 첫 사례로써, 앞으로 더욱 다양한 형상의 입자를 사전에 설계한 후, 응용 목적에 맞는 입자를 자유자재로 제작하는 것이 가능해져 차세대 나노 의료 혁신기술 개발 및 정밀 의료 실현에 큰 기여를 할 수 있는 원천기술로서 그 가치가 매우 높다고 할 수 있다.
  ○ 이 연구에서 개발한 단일 나노입자 기반 광학 플랫폼 기술을 통해 다양한 유전자를 분자 수준에서 초고속으로 분석함으로써 돌연변이 유무 및 내성 유전자 발생 여부, 구체적인 변이의 형태 등을 쉽게 확인할 수 있기 때문에 난치성 질환에 대한 정확하고도 신속한 정보제공이 가능할 것으로 예상된다.
  ○ 또한 이 기술은 극소량의 액상 시료만을 이용하여 다양한 생체 반응들의 속도론적 분석이 가능하기 때문에, 향후 혈액 한 방울만으로도 정밀하고 신속하게 환자에 대한 진단 및 치료 후 예후 모니터링이 가능한 환자 개인별 맞춤형 진단/치료 기술에 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

형태별 입자의 민감도 비교 및 ‘나노 브릿지’ 구조 제작
(그림 1) 형태별 입자의 민감도 비교 및 ‘나노 브릿지’ 구조 제작
각기 다른 네 가지 형상의 금 나노입자들의 주변 매질 굴절률 대비 산란광의 피크 이동을 분석한 결과 나노 브릿지 구조가 가장 광에 대한 민감도가 높음을 확인하고 해당 구조의 입자를 제작하였다.

8가지 종류의 BRCA1 유전자 점 돌연변이의 속도론적 분석
(그림 2) 8가지 종류의 BRCA1 유전자 점 돌연변이의 속도론적 분석
BRCA1 유전자 상에 발생한 점 돌연변이의 종류에 따른 MutS 단백질과의 상호작용을 속도론적으로 분석한 결과 GT>GG>+C>AA>TC>-C>AC>GA 점 돌연변이 순으로 높은 속도 상수를 나타내었다.

2가지 암 세포주에서 BRCA1 유전자의 점 돌연변이 분석
(그림 3) 2가지 암 세포주에서 BRCA1 유전자의 점 돌연변이 분석
암 세포주(왼쪽 유방암, 오른쪽 난소암) 내에 존재하는 BRCA1 유전자의 점 돌연변이 종류를 분석했다. 유방암 세포주(HCC1937)에서는 삽입 돌연변이(+C)가 난소암 세포주(SNU-251)에서는 치환 돌연변이(G>A)가 발생한 것을 밝혀내었다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

금 나노입자는 모양과 크기에 따라 광학적 특성이 매우 크게 변한다. 기존의 금 나노입자 합성기술은 계면활성제를 이용해 대칭적인 형상으로 합성하는데, 합성 전에 원하는 형상으로 설계할 수 없어 광학적 특성 제어에 한계가 있었다. 이러한 한계를 극복하기 위해 금 나노입자를 미리 설계하여 비대칭적인 형상까지 자유자재로 합성하는 기술을 개발했고, 합성된 금 나노입자를 여러 분야에 응용하는 연구를 시작하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

선행연구를 통해 확보한 바이오 융합 나노입자 개발 기술을 응용하여 광에 대한 민감도가 높은 신규 형상의 나노입자를 제작했다. 이를 이용한 단일 나노입자 기반 광학 플랫폼을 구축한 후, 실질적으로 적용할 대상을 탐색하였다. 유방암의 발병과 유의성이 매우 높은 8종류의 BRCA1 유전자 점 돌연변이를 그 대상으로 선정하였다. 연구 과정에서, 점 돌연변이의 종류에 따라 MutS 단백질과의 반응속도 상수가 다름을 규명하고, 이를 통해 BRCA1 돌연변이 정보가 확인되지 않은 시료로부터 점 돌연변이의 유무와 구체적인 변이의 형태까지 밝혀낼 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

연구를 통해 개발한 기술이 실제 임상에서의 적용 가능성을 확보하기 위해서는 실제 환자 세포주가 요구되지만, 이 샘플을 구하는 데에 어려움이 있었다. 서울대 이현숙 교수님의 도움으로 두 종류의 암 세포주(HCC1937, SNU-251) 샘플을 확보할 수 있었고, 이를 실험에 적용하여 성공적인 연구결과를 얻을 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 성과를 통해 개발된 기술은 평형상태에서의 관측에 머물러 있던 다양한 생명현상의 속도론적 분석이 가능할 뿐만 아니라 2분 내외의 짧은 시간에 분자 수준에서 생체분자 상호작용을 분석할 수 있는 초고속/초고민감도 검출 시스템으로서 극소량의 시료만으로도 신속하게 여러 질병에 대한 정확한 정보 제공이 가능해졌다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이번 성과를 통해 개발한 기술들을 응용하여 다양한 구조의 비대칭성 금 나노입자를 합성하고, 이를 이용한 바이오센서 기술을 다양한 난치성 질환(암, 알츠하이머 등)의 진단, 치료, 예후 모니터링 등에 응용함으로써, 차세대 나노 의료 혁신기술 개발 및 환자 맞춤형 치료 기술의 개발까지 나아가고 싶다.

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