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바이오통신원   
위염 ․ 위암 촉진하는 신규 유전자 찾았다
의학약학 한국생명공학연구원 (2019-02-20 13:20)

국내 연구진이 일본 연구진과의 공동연구를 통해 위염 및 위암을 촉진시키는 중요한 유전자를 발굴하고, 그 기능을 규명하였다. 향후 이 유전자를 활용한 조기위암 진단마커 및 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원(이하 생명연) 바이오신약중개연구센터 한태수 박사 (제1저자)와 일본의 가나자와대학교의 오시마 마사노부 교수 (교신저자) 및 서울대학교의 김성진 교수, 양한광 교수와 공동연구로 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 신진연구자지원사업 및 일본의 혁신적 첨단연구개발지원사업(AMED-CREST)으로 수행되었고, 가스트로엔터올로지(Gastroenterology, IF 20.773) 2018년 11월 30일자 온라인 판에 게재되었다.
     (논문명 : Interleukin 1 Upregulates MicroRNA 135b to Promote Inflammation-associated Gastric Carcinogenesis in Mice)

최근 국가암등록통계상(2016년 기준)* 위암 발생자수는 30,504명으로 국내 1위이며, 특히 위암의 발생은 만성위염 소견이 있을 경우 11배 정도 증가하는 것으로 알려져 있다.
    * 국가암등록통계 : 보건복지부의 암등록통계 자료이며 (국가승인통계 117044호),  2016년 암발생율 통계가 가장 최근자료임.

위염은 주로 헬리코박터 파일로리균의 감염, 유전적 요소, 식습관 등에 의해 발생되며, 이로 인한 만성위염은 위암으로 발생할 가능성이 매우 높은 것으로 알려져 있다.

위암의 조기발견은 환자의 생존율과 매우 밀접한 관련이 있다. 조기 위암의 경우 5년 생존율이 90%가 넘지만, 진행성 위암은 그 생존율이 현저히 감소한다. 그러므로 위암의 조기발견은 위암환자의 생존율을 높이는 가장 중요한 요소이며, 이를 위해서는 조기위암을 찾을 수 있는 진단마커 발굴 및 작용기전 규명이 필요하다.

연구팀은 자연발생적 위염/위암 마우스 모델 및 위암환자 시료를 활용하여 위암 발생에 중요한 유전자[microRNA*-135b(miR-135b), 이하 신규 유전자]를 새로이 발굴하였고, 이 유전자가 위염 및 위암을 촉진시킨다는 사실을 알아냈다.
    * microRNA :  21-25개의 뉴클레오타이드(DNA, RNA 같은 핵산을 구성하는 단위)로 구성된 암호화 되지 않은 RNA(Non-coding RNA) 분자로 타겟 유전자들을 억제하는 역할을 함.

연구팀은 실험을 통해 신규 유전자(miR-135b)의 발현이 정상 위 조직 대비 위염 및 조기위암인 1기 위암에서 그 발현이 매우 증가함을 확인했으며, 그 원인이 염증 신호(IL-1)에 의한 것임을 규명하였다.

신규 유전자(miR-135)를 인위적으로 증가시켰을 때, 위암세포주의 종양형성능이 현저히 증가함을 확인했으며, 반대로 억제하였을 때는 종양형성능이 떨어짐을 확인하였다.

이는 본 연구에서 발굴한 신규 유전자(miR-135b)가 위염이나 위암 발생시 우리몸에서 중요한 역할을 하는, DNA 손상시 세포증식을 억제하는 유전자(FOXN3)*와 전이 억제 유전자(RECK)**발현을 억제하여 암유전자 발현의 중요한 요소로 기능함을 규명한 것이라고 할 수 있다.
    * FOXN3 (forkhead box N3) : DNA 손상 등이 있을 경우 세포증식을 억제하는 유전자
   ** RECK (Reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) : 전이 억제 유전자

다시 말해, 염증 신호(IL-1)에 의해 증가된 신규 유전자(miR-135b)는 종양억제유전자인 FOXN3와 RECK을 동시에 억제하여, 위염 및 위암을 촉진시키는 역할을 한다는 것이다.

연구팀은 “동 연구성과는 위염 및 조기위암의 진단을 더욱 효율적으로 할 수 있는 중요한 유전자를 발굴한 것” 이라며, “본 연구를 통해 발굴한 위암 특이적 유전자인 miR-135b를 통해 조기위암 발견을 증대시킬 수 있는 효율적인 진단마커의 개발뿐만 아니라 miR-135b의 억제제를 활용하면 위염, 위암 치료제 개발에도 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

연   구   결   과   개   요

□ 연구배경
○ 헬리코박터 파일로리균 (Helicobacter pylori)의 감염은 만성위염을 조장하며, 이는 염증성 위암으로 발병할 위험성이 매우 높은 것으로 알려져 있다. 만성 위염 부위에는 다양한 면역세포들이 모이게 되면서 사이토카인이라는 염증신호들을 분비하게 된다. 이 때, 이러한 신호들은 위의 상피세포의 신호체계를 변화시켜 악성 종양을 발생시키는 원인이 된다. 그러므로 염증신호에 의해 위의 상피세포 내 유전자들의 변화를 조사하고 이해하는 연구가 필요로 하다.
○ 마이크로RNA (microRNA)는 세포 내에서 유전자 조절인자로서 역할을 하며, 주로 표적 유전자들의 발현을 억제하는 기능을 한다. 하지만 특정 요인에 의해 마이크로RNA가 비정상적으로 조절이 되면 염증, 암 발생과 밀접한 관련이 있다는 보고들이 있다. 하지만 염증 매개의 암 발생에 대한 마이크로RNA의 발현 변화의 이해는 아직 부족하므로 그 기능 및 기전연구가 필요로 하다.
○ 종양의 암세포 내 유전자 발현 변화에 대한 연구는 종양의 이질성 (heterogeneity) 때문에 많은 어려움이 존재한다. 염증 및 종양에 대한 병리학적으로 관찰 시 상피세포 (epithelial cell)뿐만 아니라 면역세포 (immune cell) 등이 혼재되어 있어 종양의 이질성에 대한 이해가 필요로 하다.
○ 따라서 본 연구에서는 레이저미세절편기법 (laser microdissection)을 통해 종양조직 내에서 상피세포만 분리하고, 그 시료에서 마이크로RNA의 변화를 관찰하였으며, 더 나아가 위염 및 위암 발생 기전, 진단 마커 발굴에 대한 연구를 수행하였다.

□ 연구내용
○ 레이저미세절편기를 이용하여 위염동물모델(K19-C2mE)과 위암동물모델(Gan)의 병변에서 상피세포 분리 및 마이크로RNA 분석을 수행하였고, 최종적으로 위염 및 위암에서 공통적으로 증가한 miR-135b를 발견하였다.
○ 위암 환자의 종양조직 및 빅데이터(TCGA)에서 miR-135b의 발현은 정상 조직 대비 위암에서 증가되어 있었고, 특히 조기위암인 1기 환자시료에서도 그 발현은 이미 증가되어 있었다.

○ MiR-135b의 발현 증가의 원인을 찾기 위해 마우스의 정상 위 조직으로부터 오가노이드(줄기세포를 3차원적으로 배양하여 만든 인공 장기유사체)를 구축 후 다양한 사이토카인(신호전달물질)을 처리하였으며, 그 중 IL-1α, β에 의해서 그 발현이 조절되는 것을 알아냈다.
○ MiR-135b의 역할을 규명하기 위해 인위적으로 그 발현을 증가시켰을 때 종양형성능이 증가함을 확인하였고, 반대로 억제하였을 때는 종양형성능이 감소하는 것을 확인하였다.
○ 이는 miR-135b의 표적유전자인 FOXN3와 RECK 종양억제유전자들에 대한 발현억제를 통해 miR-135b가 암유전자로서 기능을 한다는 것임을 새롭게 밝혔다.
○ 이를 통해 miR-135b는 위염 및 조기위암 진단 마커로서의 활용 가능성을 살펴볼 수 있었고, 더 나아가 억제제 개발은 위염 및 위암 치료제로서 활용 될 수 있을 것이다.
 
□ 연구성과의 의미
▶ 신규 위암 촉진 유전자의 발굴
○ 기존 IL-1 신호의 활성으로 인한 위암 발생 관련성이 보고된 바 있으나, 자세한 기전 연구들이 부족하였다. 본 연구에서는 IL-1 신호를 매개로 증가되는 miR-135b를 발굴하였고, 이 유전자가 새로운 표적유전자들인 FOXN3와 RECK을 억제하여 암 촉진 유전자로서 기능을 하는 것을 밝혔다.
▶  위암의 조기 진단 마커 활용 및 치료제 개발 가능성 확인
○ 위암의 조기 진단은 환자의 생존율과 매우 밀접한 관련이 있다. 조기 진단으로 위암 초기단계에 발견하여 외과적 절제술을 하게 되면 5년 생존율이 90% 이상이지만, 진행성 위암으로 진단 받게 되면 생존율은 현저히 떨어진다. 이러한 선행 보고들이 의미하는 바는 조기진단에 활용할 수 있는 진단마커 개발의 시급성이다. 본 연구에서 발굴한 miR-135b는 세포 배양액 및 혈액에서 검출 가능하므로 위암의 조기진단 마커로서 활용 할 수 있을 것으로 기대한다.
○ 종양 내에서 miR-135b 유전자의 역할은 암을 촉진시키는 기능을 하므로 miR-135b의 억제제 개발은 위염뿐 아니라 위암 치료제로서 활용 할 수 있을 것으로 기대한다.

연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 본 연구에서는 IL-1에 의해 조절되는 신규 유전자인 miR-135b를 발굴함.
2. 위염/위암 촉진 유전자로서 miR-135b의 기능 및 작용기전을 새롭게 규명함.

어디에 쓸 수 있나

1. 본 연구에서 발굴한 miR-135b는 세포배양액 및 혈액에서 검출이 가능하므로 조기위암 진단마커 개발에 활용이 가능함.
2. 위암 촉진 유전자로서 기능을 갖는 miR-135b의 억제제 개발은 위암 치료제로서 활용이 가능함.

실용화까지 필요한 시간은

본 연구는 위염 및 위암 발생에 있어서 miR-135b의 기능을 밝히는 기초연구임. 위암 조기 진단마커 개발을 위해서는 실제 위암 환자 시료에서의 분석이 선행되어야 함. 치료제로서의 가능성을 살펴보기 위해서는 위염 및 위암 마우스를 이용한 전임상 연구들이 필요로 함. 따라서 임상 시료의 수집 및 전임상 연구에 소요되는 시간이 필요함.

실용화를 위한 과제는

1. 위암의 조기진단 마커 개발에 대한 과제로는 병원과의 협력연구를 통한 임상시료 확보 및 검증하는 연구가 필요함.
2. 위암의 치료제 개발에 관한 과제로는 우선적으로 전임상 단계의 동물실험을 통해 miR-135b의 억제제에 대한 투여량, 투여 방법 등을 고려 후 암의 성장을 효과적으로 줄이는지 여부를 지속적으로 측정하는 연구가 필요함. 

연구를 시작한 계기는

위암은 한국, 일본 등에서 발생율이 매우 높은 암이지만, 아직 발생 기전의 이해가 부족하므로 위암 특이적 진단마커 발굴이 매우 시급함. 본 연구에서는 위염 및 위암에서 특이적으로 증가하는 마이크로RNA를 발굴하여 위암의 조기진단에 기여를 하고자 함.

에피소드가 있다면

위염 및 위암 특이적 마이크로RNA를 동정하기 위한 전처리 과정으로 레이저미세절편기법 (laser microdissection)을 이용함. 이것은 종양 내의 암세포를 선택적으로 분리하는 강력한 기술이나 단점은 얻을 수 있는 시료 양이 매우 적음. 따라서 충분한 시료를 얻기 위해 이 기기 앞에서 한달 내내 씨름했던 기억이 있음. 결과적으로는 이 기기의 활용으로 인해 위암 특이적인 마이크로RNA를 발견 할 수 있었음.

꼭 이루고 싶은 목표는

위염발생 시 위암 발생율이 매우 증가된다는 선행 보고들이 있기 때문에 위암 환자의 생존율을 높이기 위해서는 조기진단을 할 수 있는 마커 발굴이 매우 필요로 함. 따라서 miR-135b를 활용한 조기진단마커를 개발하는 것이 목표임.

신진연구자를 위한 한마디

본 연구는 자연발생적 위염 및 위암 동물 모델들에 대한 집중적인 분석실험이 수행되었음. 위염 동물모델의 경우 약 20-30주령 마우스를 분석하고, 위암 동물모델은 40-50주령 마우스를 분석하기 때문에 인내심이 꼭 필요로 함. 현재 많은 신진연구자들이 다양한 동물모델을 이용하여 연구를 수행 중이겠지만 끈기와 인내심을 갖고 끝까지 주도적으로 진행하면 좋은 결과를 얻을 수 있을 것임.

miR-135b의 위암발생 촉진 기전에 대한 흐름도

그림 1. miR-135b의 위암발생 촉진 기전에 대한 흐름도.

위염 및 위암 마우스에서 miR-135b의 발현 증가

그림 2. (A) 위염 및 위암 마우스에서 miR-135b의 발현 증가
     (B) IL-1 신호 활성에 의한 miR-135b의 발현 증가
 

miR-135b 결핍 마우스에서 위염 병변 크기 감소

그림 3. (A) miR-135b 결핍 마우스에서 위염 병변 크기 감소
            (B) miR-135b의 신규 표적 유전자 발굴

 

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