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[바이오토픽] 잇몸병 세균이 알츠하이머병을 초래할 수 있을까?
의학약학 양병찬 (2019-01-24 09:28)

P. gingivalis may be the main culprit in Alzheimer’s disease.
P. gingivalis may be the main culprit in Alzheimer’s disease. / @ New Scientist

불량한 구강건강은 알츠하이머병의 위험요인 중 하나다. 그러나 잇몸병이 알츠하이머병의 원인인지, 아니면 단순한 결과인지는 분명치 않다. 그도 그럴 것이, 많은 치매 환자들이 양치질을 할 수 없기 때문이다. 이제 한 연구에서, "잇몸병을 초래하는 세균이 알츠하이머병 환자의 - 구강뿐만 아니라 - 뇌 속에 존재한다"는 사실이 밝혀졌다. 또한 연구진은 생쥐를 이용한 연구에서, 그 세균이 알츠하이머병의 전형적인 뇌변화(brain change)를 촉발한다는 사실을 발견했다.

이 '도발적인 발견'은 "세균감염이 알츠하이머병 발병과정에서 모종의 역할을 담당할 수 있다"고 제안하는 연구 중에서 최신판이다. 그러나 한때 유행했던 관념을 옹호하는 과학자들 중 일부조차도, 이번 연구에서 주범으로 지목한 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)가 알츠하이머병을 일으킬 수 있다는 주장을 납득하지 않고 있다. "나는 그 세균이 기여요인 중 하나라는 생각에 전적으로 동의한다. 그러나 그게 알츠하이머병을 초래할 수 있다는 주장은 납득할 수 없다"라고 매사추세츠 종합병원(MGH)의 로버트 모어(신경생물학)는 말했다. 그는 "알츠하이머병 환자의 뇌에서 플라크를 형성하는 베타아밀로이드(Aβ: β-amyloid)는 세균침입에 대한 방어반응이다"라는 내용의 논문을 발표한 적이 있다(참고 1).

1월 23일 《Science Advances》에 발표된 논문(참고 2)에 연구비를 댄 곳은, 캘리포니아 주 사우스샌프란시스코에 있는 바이오텍 스타트업 코르텍사임(Cortexyme)이다. 이 회사의 공동창업자인 스티븐 도미니는 정신과의사로, 1990년대에 '감염이 알츠하이머병의 원인일 수 있다'는 아이디어에 흥미를 느꼈다. 즉, 그는 그 당시 UCSF에서 HIV 환자를 치료하고 있었는데, HIV와 관련된 치매환자 중 일부가 항바이러스제를 투여 받은 후 회복된다는 사실을 발견했다. 그래서 그는 사망한 알츠하이머병 환자에게서 채취된 뇌조직을 대상으로, P. gingivalis를 찾는 부업(side project)을 시작했다. 그리고 어느 정도 가능성을 발견하자, 케이시 린치라는 기업가와 공동으로 코르텍사임을 설립했다. (린치는 대학원생 시절 알츠하이머병을 연구한 경력이 있다.)

코르텍사임의 연구팀은 유럽·미국·뉴질랜드·호주의 연구팀과 손을 잡고, "사망한 알츠하이머병 환자의 뇌에서 P. gingivalis가 발견될 수 있다"는 선행보고를 확인하고, 살아있는 환자의 척수액(spinal fluid)에서 그 미생물의 DNA를 검출했다. 또한 50여 명의 환자에게서 채취한 뇌조직의 90% 이상에서, P. gingivalis가 생성한 진지페인스(gingipains)라는 독성효소를 발견했다. 그리고 진지페인스가 많을수록, 알츠하이머병과 관련된 타우(τ)와 유비퀴틴(ubiquitin) 단백질의 양이 증가하는 것으로 밝혀졌다. 심지어 대조군으로 선정된 (외견상 치매가 없는) 건강한 노인들 중에서도 종종 저수준의 진지페인스와 '알츠하이머 관련 단백질'이 발견되었다. "그러한 초기징후는 중요하다. 왜냐하면 증상이 시작되기 전에 알츠하이머병을 예측할 수 있기 때문이다"라고 린치는 말했다.

P. gingivalis가 알츠하이머병을 초래하는지 확인하기 위해, 연구진은 건강한 생쥐의 잇몸에 이틀 간격으로 6주 동안 - 면봉을 이용하여 - P. gingivalis를 발라 감염을 일으켰다. 그 후 생쥐의 뇌에서 P. gingivalis를 검출함과 동시에, 죽어가는 뉴런과 정상치 이상의 Aβ를 발견했다. In vitro에서, (단백질을 절단하는 것이 주임무인) 진지페인스는 타우를 손상시키는 것으로 나타났다. "타우는 뇌에서 통상적으로 발견되는 단백질로, 알츠하이머병 환자의 경우 덩어리가 형성된다. 그런데 타우 단백질이 손상되면 덩어리 형성이 촉진된다"라고 연구진은 말했다.

연구진이 생쥐에게 약물을 투여하자, 생쥐의 뇌에서 P. gingivalis를 제거하고(흔히 사용하는 항생제보다는 '진지페인스에 결합하는 약물'의 효과가 더 우수했다), Aβ 생성과 신경퇴행을 감소시키는 것으로 나타났다. "진지페인스를 겨냥하는 방법은, 세균에게 제공되는 영양소와 그밖의 분자들을 감소시킴으로써 효과를 발휘하는 것으로 보인다"라고 도미니는 말했다. "아홉 명의 알츠하이머병 환자를 대상으로 실시된 초기 테스트에서, 한 약물은 안전성과 인지능력 향상의 징후를 보였다(참고 3)"라고 코르텍사임의 관계자는 말했다. 동사(同社)는 올해 안에 대규모 임상시험에 착수할 예정이다.

"이번 논문은 인과성의 증거를 제시했지만, P. gingivalis가 알츠하이머병을 초래할 수 있음을 시사한다"라고 도미니는 말했다. 그와 린치는 2018년 10월 일리노이 대학교 연구진이 《PLOS ONE》에 기고한 논문(참고 4)을 예로 들었는데, 그 논문에서는 "생쥐의 구강을 P. gingivalis로 감염시키면, 뇌에서 아밀로이드와 신경퇴행이 축적될 수 있다"고 보고한 바 있다.

"코르텍사임의 연구는 '알츠하이머병 환자의 뇌에서 P. gingivalis가 발견된다'는 사실을 발견한 사상 최대의 연구이며, 매우 광범위한 접근방법을 사용했다. 이는 일견 이상하게 들리는 아이디어지만, 주목할 만한 가치가 있다"라고 컬럼비아 대학교에서 치주질환과 알츠하이머병 간의 관련성을 연구하는 제임스 노블(신경학)은 말했다.

지금껏 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견된 그 밖의 병원체 중에는, 라임병을 일으키는 스피로헤타(spirochete)와 일부 헤르페스바이러스가 있다. MGH의 모어와 루돌프 탄지는 "뇌 안의 Aβ가 침입자에게 올가미를 씌움으로써, 생쥐를 세균(참고 5) 및 바이러스(참고 6) 감염에서 보호하는 것으로 보인다"고 보고한 바 있다. "그러나 그러한 보호반응이 지나칠 경우, 알츠하이머병의 전형적 특징인 아밀로이드 플라크가 축적될 수 있다"고 그들은 제안했다.

모어는 P. gingivalis가 Aβ 축적과 신경염증(neuroinflammation)에 기여하는 다양한 병원체 중 하나일 가능성이 높다고 생각하고 있다. 그러나 "P. gingivalis나 그 독소가 알츠하이머병을 직접 초래한다"는 주장에는 회의적이다. 왜냐하면 ('치주질환과 알츠하이머병 간의 관계'를 분석한) 최근 연구에서, P. gingivalis가 늘 발견된 것은 아니었기 때문이다.

비영리단체인 알츠하이머 신약개발 재단(Alzheimer’s Drug Discovery Foundation)의 최고과학책임자(CSO)인 신경과학자 하워드 필릿은, 이번 연구에서 큰 인상을 받았다. "연구진은 다양한 실험을 통해, 진지페인스가 알츠하이머병 치료제의 표적이 될 수 있는 사례를 제시했다. 그것은 추구할 만한 가치가 있는 가설이다. 그들이 임상시험을 추진하고 있다니 반가울 따름이다"라고 그는 말했다.

만약 이번 연구결과가 후속연구에서 타당성이 인정된다면, 현재 미국 성인의 약 50%가 경험하고 있는 P. gingivalis 감염이 알츠하이머병으로 발전할 수 있을까? 반드시 그런 건 아니다. "그러나 건강한 사람이 안전성을 계속 유지함과 동시에 잠재적 위험성을 줄이고 싶다면, 방법은 있다. 그것은 칫솔질과 치실질을 하는 것이다"라고 노블은 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.statnews.com/2018/10/29/alzheimers-research-outsider-bucked-prevailing-theory/
2. http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333
3. https://www.businesswire.com/news/home/20181024005522/en/Cortexyme-Announces-Phase-1-Data-Demonstrating-COR388
4. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0204941
5. https://www.sciencemag.org/news/2016/05/alzheimer-s-protein-may-help-brain-fight-infection
6. https://www.scientificamerican.com/article/harder-evidence-builds-that-viruses-play-a-role-in-alzheimers/

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2019/01/gum-disease-causing-bacteria-could-spur-alzheimer-s

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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