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단일 분자로 암 치료와 진단을 동시에
의학약학 한국연구재단 (2019-01-22 09:48)

암의 치료와 진단을 동시에 하는 테라노스틱스 시스템이 한 단계 발전했다. 윤주영 교수(이화여대), 남기택 교수(연세대), 최선 교수(이화여대) 공동 연구팀이 기존의 복잡한 나노시스템을 벗어나 단일 분자만으로 광역학 암 치료와 이미징이 가능한 방법을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

테라노스틱스는 치료(therapy)와 진단(diagnostics)이 동시에 이루어진다는 뜻의 합성어이다. 암 부위를 표적으로 하는 물질을 이용해 암을 진단하는 동시에 병변 부위에만 치료제를 전달할 수 있는 맞춤의학의 일환이다.

최근까지 특정 단백질 인식, 소수성 리간드 결합 등을 이용한 방법이 보고되었으나, 대부분 많은 구성요소가 필요하고 제조 단계가 복잡하다는 한계가 있다.

연구팀은 표적 인식, 치료 효능, 형광 이미징 등 다양한 기능을 동시에 해내는 단일 분자 형태('one for all')의 치료제를 개발했다. 기존 시스템의 단점을 극복하고, 우수한 종양 표적화 능력과 광역학 치료 효과를 입증했다.

개발된 치료제는 광역학 치료 효능을 가진 프탈로사이아닌 유도체를 기반으로 한다. 이 물질은 알부민 단백질과 결합해 종양 조직에만 선택적으로 전달된다. 그 다음 레이저가 조사되면 활성산소 종을 생성해 종양을 치료한다. 또한 이 물질은 형광 이미징이 가능하므로 치료제를 추적하고, 모니터링할 수 있다.

연구팀이 간암 및 자궁암 유발 생쥐에서 개발된 치료제를 주입한 후 레이저를 조사한 결과, 6주 이후 암 치료효과가 나타났고 20주까지 효과가 지속되었다.

연구팀은 “광역학 치료제가 생체 내 존재하는 혈청 알부민 단백질과 결합하여 종양으로 선택적으로 전달되는 직접적인 연구결과”라고 연구의 의의를 설명하며 ”향후 투여된 나노물질의 체내 장기 전달 효율을 높여 치료효과를 증가시키는 연구를 지속하겠다”고 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(리더연구, 선도연구센터), 바이오·의료기술개발사업사업의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 12월 20일 게재되었으며 표지논문으로 출간될 예정이다.

□ 논문명, 저자정보

논문명
In Vivo Albumin Traps Photosensitizer Monomers from Self-Assembled Phthalocyanine Nanovesicles: A Facile and Switchable Theranostic Approach
저  자

윤주영 교수(교신저자, 이화여대), 남기택 교수(교신저자, 연세대), 최선 교수(교신저자, 이화여대), 황지안동(Huang Jian-Dong) 교수(교신저자, 푸저우대학교), 리싱슈(Li Xingshu)(제1저자, 이화여대), 유성숙(연세대), 이윤지(연세대), 거티안(Guo Tian)(푸저우대학교), 권나현(이화여대), 이다영(이화여대), 염수정(서울대), 조예진(연세대), 김경미(이화여대)

□ 연구의 주요내용

1. 연구의 필요성

  ○ 테라노스틱스는 표지자 발현에 따른 치료제 전달을 가능하게 하여 암 치료에 많은 발전을 가져오고 있다. 특히 광역학 치료제의 경우 가역적으로 광활성을 유도하는 것이 더욱 중요하기 때문에 최근 바이오 마커를 표지하고 치료제를 전달하기 위해 특정 단백질 인식, 소수성 리간드 결합 등을 이용한 시스템들이 보고되었다. 그러나 대부분의 시스템은 여러 구성요소가 필요하고 복잡한 제조 단계를 거쳐야 하는 단점이 있어, 여전히 새로운 시스템의 개발이 요구된다.
  ○ 이 연구에서는 표적물질, 치료제, 나노구조체(고분자 혹은 그라핀) 등이 필요한 기존의 복잡한 나노시스템 전달 방법을 벗어나 단일 화합물이 광역학 암 치료제 및 이미징 프로브 등의 다양한 역할을 수행하는 다기능 단일 분자(‘one-for-all’)를 개발하여 발표하였다.
  ○ 친수성 그룹을 가진 프탈로사이아닌 유도체(PcS)는 자기조립에 의해 자기조립 나노 구조체(NanoPcS)를 형성한다. 이 나노구조체는 알부민에 의해 해체되어 혈청 알부민 단백질과 결합체를 형성한 후 종양으로 전달이 되며 종양에 도달하여 레이저 빛을 조사하게 되면 활성산소종(ROS)을 생성하여 종양을 치료할 수 있는 새로운 광역학 치료제이다. 형광 이미징을 통해 치료제의 추적이 가능한 점도 또 다른 장점이라 할 수 있다.
 
2. 연구내용
  ○ 연구에 사용된 자기조립 나노 프탈로사이아닌 유도체 (NanoPcS)는 사람혈청 알부민(HSA) 혹은 소혈청알부민(BSA)과 결합하면 형광이 증가하며 알부민 결합체는 프탈로사이아닌 유도체(PcS)를 종양에 선택적으로 전달해주게 된다. 일정한 나노구조를 통한 수동 표적화(투과성 및 유지 효과 향상)를 얻을 뿐만 아니라 암세포에서 많이 발현되는 알부민 수용체와 알부민 결합 단백질을 통한 능동 표적화까지 얻을 수 있는 치료제이다. 혈청 알부민은 혈액의 성분 중 혈장 속에 4% 함유되어 있는 주요한 단백질로 생체 안에서 영양 물질, 대사 물질, 약제 등을 운반하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 아직까지 알부민 단백질이 광역학 치료제와 결합하여 종양으로 전달이 가능한 운반체 역할을 한다는 직접적인 증거가 발표되지 않았다.
  ○ 이 연구에서는 자기조립 나노 프탈로사이아닌 유도체(NanoPcS)가 알부민과 결합하여 작동하는지를 생체 내에서 확인하기 위하여 알부민과 특이적으로 결합했을 때 생체 내에서 자체적으로 형광을 발현하는 이식유전자를 가진(transgenic, TG) 마우스를 제작하여 NanoPcS와 알부민의 공동-위치화를 관찰하는데 성공하였다. 이 결과를 통해 NanoPcS를 주사하였을 때 PcS와 알부민의 결합체가 형성된다는 점과 이러한 결합체가 종양에 전달됨이 확인되었다. 또한 이론계산을 통하여 PcS와 알부민 단백질의 결합자리를 예측하여 안전한 결합체가 형성될 수 있음을 설명하였다. NanoPcS의 광역학 치료효능을 평가하기 위하여 간암과 자궁암 세포주를 마우스에 이식시켜 암 조직을 만든 후 NanoPcS만을 주입한 군과 NanoPcS에 레이저를 조사한 군을 비교하였다. 광 조사 후 20일 후까지 종양의 성장을 측정한 결과 6주 이후부터 유의한 암 치료효과가 있었고 간암과 자궁암 모두 20주까지 암 치료효과를 보였다. 특히 자궁암보다 간암에서 그 효과가 더 증대되었는데, 간암의 경우 15주부터 90%이상 완치효과를 보이는 것이 확인되었다. 레이저 조사를 받은 종양 조직들은 증식작용이 억제되었을 뿐만 아니라 세포자살을 의미하는 마커도 현저하게 증가되는 것이 관찰되었으며 종양이 아닌 모든 실질장기에서 약물이나 광조사에 의한 독성은 관찰되지 않았다. 

  ○ 결과적으로 이 연구에서는 단일 분자가 자가 조립하여 가역적인 나노 테라그노스틱 디자인을 갖는 다기능 단일 분자 (‘one-for-all’) 물질을 개발하여 생체 내 존재하는 혈청 알부민 단백질이 프탈로사이아닌 유도체 (PcS)와 결합하여 종양에 선택적으로 전달이 가능하다는 직접적인 연구 결과를 얻었다.

3. 연구성과/기대효과
  ○ 알부민은 질병 진단을 위한 바이오 마커로서 유망한 후보이며 수십 년 동안 약물 전달체로 광범위하게 사용되어 왔다. 그동안 많은 알부민 검출 프로브와 알부민 기반 나노 복합체 전달 시스템이 개발되었지만 생체 내에서 프로브와 알부민의 특이적 상호 작용을 증명한 연구는 몇 가지 사례에 불과하다.
  ○ 이 연구에서 우리는 알부민 검출과 암 치료를 동시에 할 수 있는 간편한 다기능 단일 분자(‘one-for-all’) 기반의 치료 및 이미징이 가능한 연구 결과를 개발하였다. 또한 유도성 형질 전환 마우스 시스템을 사용하여 주입 된 NanoPcS의 분해로 인한 알부민과 PcS 사이의 생체 내 특이 적 결합을 입증하는 직접적인 증거를 얻었다. 형광 이미징 및 항 종양 테스트는 NanoPcS가 우수한 종양 표적화 능력 및 시간 조절, 활성화 가능 광역학 치료의 가능성을 가지고 있음을 보여준다.
  ○ 단일 분자로 구성된 다기능 나노 물질인 NanoPcS를 통해 새로운 테라그노스틱 나노 구조 설계 전략을 제시하였을 뿐만 아니라 체내에 투여된 나노물질과 혈청 알부민의 결합을 성공적으로 입증한 이번 연구는 체내 장기에 전달되는 약물의 효율을 높일 수 있는 새로운 방법을 규명하는데 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

개발된 나노 프탈로사이아닌 유도체(NanoPcS) 광역학 치료 시스템의 개략도

(그림) 개발된 나노 프탈로사이아닌 유도체(NanoPcS) 광역학 치료 시스템의 개략도
NanoPcS가 자발적으로 조립된 구조를 이루고 비활성화(off)되어 있다. 그러나 이 구조가 해체되면서 알부민과 결합하면 활성화(on)되어, 종양조직으로 전달되고, 생체 내 형광 이미징 및 종양 치료 효과를 보인다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구팀은 형광프로브 연구를 진행하던 중 생체 내 주요물질 검출 및 질병 진단 뿐 아니라 치료가 가능한 물질에 대한 연구를 구상하게 되었다. 기존의 복잡한 나노시스템 전달 방법을 벗어나 단일 화합물이 광역학 암 치료제 및 이미징 프로브 등의 다양한 역할을 수행하는 다기능 단일 분자(‘one-for-all’)를 개발하여 지난 2년간 관련 연구들을 발표하고 있다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

연구팀은 자기조립 나노 프탈로사이아닌 유도체(NanoPcS)가 알부민과 특이적으로 결합했을 때 형광을 발현하는 이식 유전자를 가진 마우스를 제작하여 NanoPcS 주사 후 알부민과의 결합을 확인하였고, 이 결합체가 성공적으로 종양에 전달됨을 증명하였다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

단일 분자로 구성된 다기능 나노 물질인 NanoPcS를 통해 새로운 theranostic 나노 구조 설계 전략을 제시하였을 뿐만 아니라 체내에 투여된 나노물질과 혈청 알부민의 결합을 성공적으로 입증한 이번 연구는 체내 장기에 전달되는 약물의 효율을 높일 수 있는 새로운 방법을 규명하는데 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

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