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근육 세포소기관 조절로 당뇨병 치료 기대
Bio통신원(한국연구재단)
국내 연구팀이 당뇨병을 근본적으로 치료할 수 있는 새로운 표적을 제시했다. 이인규 교수(경북대), 임재찬 교수(대구가톨릭대)는 근육에서 세포소기관의 상호작용을 제어해 인슐린 저항성*과 당뇨병을 치료하는 기술을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.
* 인슐린 저항성 : 식후 혈당을 낮추는 인슐린의 작용이 정상보다 저하된 상태
국내 당뇨병 환자는 꾸준히 증가하여 30세 이상 성인의 7명 중 1명(14.4%)에 달한다. 현재 처방되는 약물요법으로는 증세를 관리하는데 그칠 뿐, 근본적인 치료가 불가능한 실정이다.
연구팀은 세포소기관으로부터 질병의 원인과 치료법을 찾아내고자 했다. 이 연구에서는 근육에서 미토콘드리아 효소인 PDK4가 세포소기관을 조절해 인슐린 저항성이 유발됨이 밝혀졌다.
* 미토콘드리아 : 생체에 필요한 에너지를 생산하는 세포소기관
* 소포체 : 단백질 및 지질 합성, 칼슘 저장 등을 담당하는 세포소기관
연구 결과, 비만 동물의 근육에서 PDK4가 증가하면 미토콘드리아와 소포체 사이의 연결이 과도하게 증가한다. 이 네트워크를 통해 미토콘드리아로 칼슘 유입이 증가하면서 미토콘드리아 기능 부전과 인슐린 저항성이 생긴다.
실제 PDK4가 결핍된 생쥐에서 미토콘드리아-소포체의 상호작용이 억제되어 근육의 인슐린 저항성이 개선되었다.
이인규 교수는 “지난 연구에서 PDK4를 억제해 간의 포도당 생성을 제어한 데에 이어, 이번 연구에서 PDK4를 억제해 근육의 인슐린 저항성을 개선시켰다”라고 연구를 설명하며, “향후 PDK4를 억제하는 신규 당뇨병 치료제 개발을 지속할 계획이다”라고 밝혔다.
이 연구 성과는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구, X프로젝트), 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. ‘당뇨병(Diabetes)’에 12월 6일 게재되었다.
주요내용 설명
□ 논문명, 저자정보
논문명
PDK4 Augments ER-Mitochondria Contact to Dampen Skeletal Muscle Insulin Signaling During Obesity
저 자
이인규 교수(교신저자, 경북대), 테미스 토우담 박사(제1저자, 경북대), 하채명 박사(제1저자, 경북대), 임재찬 교수(제1저자, 대구가톨릭대), 디판잔 찬다 연구교수(당뇨병 및 대사성질환 신약개발 선도형 특성화연구사업단), 박종석(울산과기대), 김효정(한국기초과학지원연구원), 전재한 교수(경북대), 최연경 교수(경북대), 쑤탓 리안푼싸쿨 교수(인디애나 대학교), 허양훈 박사(한국기초과학지원연구원), 권태환 교수(경북대), 박근규 교수(경북대), 로버트 해리스 교수(캔사스 대학교), 박규상 교수(연세대), 이현우 교수(울산과기대)
□ 연구의 주요내용
1. 연구의 필요성
○ 당뇨병의 발병 원인에 대해서는 아직까지 명확하게 밝혀지지 않고 있지만, 최근 연구에서 미토콘드리아(mitochondria), 소포체(endoplasmic reticulum; ER) 등과 같은 세포소기관의 기능 부전이 제2형 당뇨병의 핵심인자인 인슐린 저항성 발생과 밀접하게 연관되어 있다는 사실이 보고되었다. 특히, 각각의 개별 세포소기관에 대한 연구 뿐만 아니라 미토콘드리아-소포체 상호작용과 같이 세포소기관 간의 네트워크를 통해 질병의 원인을 이해하고자 하는 연구들이 주목을 받고 있다.
○ 미토콘드리아와 소포체가 물리적으로 맞닿아 있는 부분을 미토콘드리아-연관 소포체막(mitochondria-associated ER membrane)이라고 부르는데, 이 부위에 IP3R1-GRP75-VDAC1 복합체라는 칼슘 이동통로가 존재한다. 병적 상태에서 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성이 많아지게 되면 소포체에서 미토콘드리아로의 칼슘 이동이 증가하게 되고, 미토콘드리아 내의 과다한 칼슘 축적은 기능 부전을 유발할 수 있다.
○ 피루브산 탈수소효소 키나아제4(pyruvate dehydrogenase kinase 4; PDK4)는 미토콘드리아에 존재하는 효소로 그 발현이 증가되면 미토콘드리아 기능 부전을 유발할 수 있다. 또한 PDK4가 당뇨병이나 비만 상태에서 간 및 근육 조직에서 발현이 증가되어 있으며, PDK4 결손 쥐에서 정상 쥐보다 혈당과 인슐린 저항성이 감소된다. 이는 근육에서 미토콘드리아 기능이 개선되고 포도당의 완전 산화가 증가하기 때문인 것으로 생각되고 있으나, 아직까지 인슐린 저항성 발생과정에서 PDK4의 역할은 명확하지 않다.
○ 연구팀은 근육세포의 미토콘드리아-연관 소포체막 내에 PDK4가 많이 존재하는 것을 발견하였다. 이를 토대로 미토콘드리아-연관 소포체막 형성과 인슐린 저항성 발생에서의 PDK4의 작용 기전을 규명하고, PDK4가 인슐린 저항성과 당뇨병 치료의 신규 표적이 될 수 있는지에 대한 가능성을 탐색하였다.
2. 연구내용
○ 근육세포의 미토콘드리아-연관 소포체막에 PDK4가 존재하고 PDK4는 IP3R1-GRP75-VDAC1 복합체와 물리적으로 결합할 수 있음을 확인하였으며, PDK4를 억제하면 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성이 감소하였다.
○ 비만 동물의 근육에서 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성이 증가되어 있음을 확인하였고, 포화지방산 처리에 의해 근육세포에서도 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성이 증가되었다. 이때 PDK4의 발현량도 증가되었으며, 미토콘드리아-연관 소포체막에 축적되는 양상이 관찰되었다.
○ PDK4 결핍 생쥐에 고지방 식이를 섭취시켰을 때 정상 생쥐에 비해 근육에서 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성이 감소됨을 확인하였으며, PDK4 결핍은 근육세포에서 포화지방산에 의한 미토콘드리아-연관 소포체막의 증가도 억제하였다. 이는 비만 상태의 근육에서 증가된 PDK4가 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성을 촉진하는 작용을 한다는 것을 의미한다.
○ PDK4의 결핍은 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성을 억제함으로써 IP3R1-GRP75-VDAC1 복합체를 통한 소포체에서 미토콘드리아로의 칼슘 이동을 감소시켰으며, 미토콘드리아 기능 부전을 유발하였다. 그 결과로 PDK4의 결핍은 비만 동물의 근육조직 또는 포화지방산을 처리한 근육세포에서 인슐린 저항성 발생을 억제함을 확인하였다. 최종적으로 PDK4 결핍의 인슐린 저항성 개선효과는 강제적으로 미토콘드리아와 소포체의 결합을 유도하는 펩타이드 링커의 과발현을 통해 소멸됨을 확인함으로써 PDK4 결핍의 인슐린 저항성 개선효과가 미토콘드리아-소포체 상호작용의 조절을 통해 나타남을 증명하였다.
3. 연구성과/기대효과
○ 근육은 체내 인슐린 감수성을 조절하는 가장 중요한 장기로서 근육에서의 인슐린 저항성 발생은 제2형 당뇨병의 발생과 밀접하게 연관되어 있다. 미토콘드리아 기능 부전이 근육에서의 인슐린 저항성 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨져 왔으나, 근육에서 미토콘드리아 기능 부전이 유발되는 정확한 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않았다. 연구진은 비만 상태에서 근육의 미토콘드리아-소포체 상호작용의 증가가 미토콘드리아 칼슘의 증가를 초래하고, 이로 인해 미토콘드리아 기능 부전이 유발되어 인슐린 신호전달을 억제함을 규명하였다. 이 과정에서 미토콘드리아 효소인 PDK4가 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성을 제어하는 핵심 역할을 함을 규명하였으며, PDK4를 억제함으로써 미토콘드리아-소포체 상호작용을 제어하여 미토콘드리아 기능을 개선하고 인슐린 저항성을 치료할 수 있음을 증명하였다.
○ 이번 연구결과는 인슐린 저항성과 당뇨병 발생의 근본 원인으로 주목받고 있는 세포소기관 네트워크의 병적 변화를 제어할 수 있는 신규 표적으로 PDK4를 제시하였으며, PDK4 억제제를 향후 유망한 당뇨병 치료제로 사용할 수 있음을 시사한다.
(그림) PDK4 증가에 의한 미토콘드리아-소포체 상호작용 증가와 인슐린 저항성 발생
비만 상태에서 근육조직의 PDK4 발현이 증가되고, 이로 인해 미토콘드리아와 소포체간의 상호작용이 증가하여 소포체에서 미토콘드리아로의 칼슘 이동이 증가한다. 미토콘드리아 내의 과도한 칼슘 축적은 미토콘드리아 기능 부전을 초래하고 그 결과로 인슐린 저항성이 발생한다.
연구 이야기
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
우리 연구팀은 인슐린 저항성과 당뇨병의 근본원인 규명과 치료기술 개발에 대한 연구를 오래 전부터 진행해 왔다. 특히 PDK의 역할과 중요성에 대해 많은 관심을 갖고 있었다. 미토콘드리아-소포체 상호작용과 같이 세포소기관 간의 네트워크를 통해 질병의 원인을 이해하고자 하는 연구가 최근에 태동하면서, 연구팀은 그동안 축적된 경험과 노하우를 토대로 이 분야에서 선도적 역할을 할 수 있을 것으로 기대하고 이 연구를 진행하게 되었다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
연구 초기에는 미토콘드리아와 소포체의 상호작용을 분석할 수 있는 연구기법들이 갖추어져 있지 않았기 때문에 연구 수행에 큰 어려움이 있었다. 이를 극복하기 위해 많은 시행착오를 겪으면서 노하우를 축적해 나갔고, 부족한 부분은 관련 연구기법을 갖고 있던 타 기관 연구자들과의 협력과 교류를 통해 해결해 나갔다
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
근육은 체내 인슐린 감수성을 조절하는 가장 중요한 장기로서 근육에서의 인슐린 저항성 발생은 제2형 당뇨병의 발생과 밀접하게 연관되어 있다. 미토콘드리아 기능 부전이 근육에서의 인슐린 저항성 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨져 왔으나, 근육에서 미토콘드리아 기능 부전이 유발되는 정확한 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않았다. 이번 연구에서는 근육에서 미토콘드리아 기능 부전이 발생하는 근본 원인으로 미토콘드리아와 소포체 간의 상호작용 증가를 제시하였고, 이 과정에서 핵심적인 역할을 하는 신규 치료 표적으로 PDK4를 발굴했다는 점이 이전 연구에서 진전된 부분이라 할 수 있다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
기존 당뇨병 치료제는 대부분 대증적 요법에 그치는데 반해, PDK4 억제제는 인슐린 저항성과 당뇨병의 근본 원인을 치료할 수 있는 신개념 치료제로 개발될 가능성이 있다. 이를 위해서는 PDK의 여러 아형 중에 PDK4만을 선택적으로 억제할 수 있는 약물의 개발이 필수적인데, 현재 몇 가지 약물을 개발하여 테스트 중에 있다.
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