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자신을 공격하는 면역질환 ‘루푸스’ 발병 원인 찾았다
의학약학 기초과학연구원 (2018-12-19)

난치성 자가 면역질환인 루푸스(lupus)의 치료제 개발에 청신호가 켜졌다. 기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 면역 미생물 공생 연구단/포스텍 연구진과 아주대학교병원 류마티스내과 공동연구팀은 Ets1 유전자의 변이가 루푸스 발병에 영향을 끼친다는 사실을 밝히는데 성공했다. 또한 이 과정에서 특정 T세포가 질환을 유도하는 핵심인자임을 밝혀 희귀질환의 치료제 개발에 큰 전기가 마련될 것으로 기대된다.

약 1,000명당 1명꼴로 발병하는 루푸스는 난치성 면역질환 중 하나다. 신장, 관절 등에 염증을 일으키고 제때 적절한 치료가 이뤄지지 않을 경우 사망에 이를 수 있다. 루프스 발병에 연관된 60개 이상의 유전자 변이들이 발견되었지만 실제 어떤 유전자가 질환에 이르는지 밝혀진 바가 없다. T세포, B세포, 수지상세포 등 다양한 면역세포들 중 어떤 면역 세포의 이상이 루프스 발병을 유도하는지도 불분명했다. 증상을 완화시키는 치료법만 있을 뿐 궁극적인 치료제는 없는 상황이다.

IBS/포스텍 연구진은 아시아계 루푸스 환자에서 가장 많이 발견되는 Ets1 유전자 변이에 주목했다. 임신혁 교수 연구팀은 면역세포가 결손된 생쥐들을 대상으로 실험을 한 결과, 유전자 변이로 인해 특이적으로 Ets1을 생성하지 못하는 생쥐에서 루프스 환자와 비슷하게 비장의 크기가 비대해지고, 임파선염, 피부염 등이 생기는 것을 관찰했다.

특히, 이 과정에서 생쥐를 대상으로 한 기존 연구에선 보고된 바 없었던 폴리큘러 도움 T세포 2(follicular helper T cell 2, 이하 Tfh2 세포)가 매우 높게 증가하는 것을 발견했다. Tfh2 세포는 항체 생성에 도움을 주는 T세포다. 연구진은 Tfh2 세포가 생쥐에도 존재함을 처음으로 밝혔음은 물론 Tfh2 세포의 증가가 루푸스 증상 유도로 이어짐을 처음으로 보고한 것이다.

더 나아가 연구진은 Tfh2 세포의 증가가 항체 생성을 촉진하는 인터루킨 4(IL-4) 단백질의 증가와 밀접하게 연관됨을 밝혔다. Ets1 돌연변이가 Thf2 세포의 급격한 증가에 영향을 미치고 이로 인해 건강한 장기를 외부침입자로 인식해 공격하는 자가 항체가 유도되는 과정을 확인한 것이다. 연구진은 항체 생성 과정에 관여하는 인터루킨 4를 타겟 삼아 활성을 떨어뜨리는 항체를 투여한 결과, 루푸스 증상이 완화됨을 확인했다.

Ets1 유전자가 없는 생쥐로 동물실험을 마친 연구진은 실제 루프스 환자에서도 Ets 1 유전자 변이가 면역계 이상 반응을 일으킬지 궁금증을 갖고 아주대학교 서창희 교수 연구팀에 공동 연구를 제안했다. 만약 Ets1 유전자 변이가 루푸스 발병에 관여한다는 사실을 증명하면 환자 치료제 개발에 크게 기여할 수 있을 것으로 예상했다.

서 교수 연구팀은 국내 루푸스 환자의 혈액 속 T 세포에서 ETS1 단백질 발현이 떨어지는 것을 확인했다. Ets1 유전자 변이는 루푸스 환자의 질병 중증도와도 밀접한 연관 있었다. 연구진은 Thf2 세포가 동물실험에서와 마찬가지로 환자의 임상 증상 악화에 관여하는 면역세포에서도 크게 영향력을 미침을 확인했다.

이번 연구는 그간 밝혀지지 않았던 Tfh2 세포의 중요성을 제시했다는데 의의가 있다. 임신혁 교수는 “향후 Tfh2 세포의 생성과 기능을 제어할 수 있다면 제한적 효능을 가졌던 기존 약물의 한계를 넘는 자가면역 질환 치료제 개발에 큰 도움이 될 것”이라며 “향후 Tfh2 세포가 루푸스 뿐 아니라 항체로 인해 매개되는 다른 자자면역 질환에도 역할을 하는지 추가적인 연구를 희망한다”고 말했다.

또한 서창희 교수는 “이번 연구는 기초 면역학자와 의료 현장에서 환자 치료를 담당하는 임상 의사들과의 긴밀한 협력이 빛났다”며 “동물실험의 결과가 실제 환자에서도 비슷하게 관찰되는 병리적 현상들을 증명해내 차별점이 있는 연구였다. 향후에도 이를 토대로 한 신규 치료제 개발에 공동연구가 활발하길 기대한다”고 전했다.

이번 연구성과는 면역학 분야 저명 학술지인 이뮤니티(Immunity, IF 19.734, DOI: 10.1016/j.immuni.2018.10.012)에 12월 19일 수요일 새벽 1시(한국시간)에 온라인판에 게재되었다.

논문명/저널명
The transcription factor Ets1 suppresses T follicular helper type 2 cell differentiation to halt the onset of Systemic Lupus Erythematosus / Immunity

저자정보
Chan Johng Kim, Choong-Gu Lee, Ju-Yang Jung, Ambarnil Ghosh, Syed Nurul Hasan, Sung-Min Hwang, Hyeji Kang, Changhon Lee, Gi-Cheon Kim, Dipayan Rudra, Chang-Hee Suh, Sin-Hyeog Im*

연구내용 요약
■ Ets1 유전자 결손 생쥐를 생성해서 루푸스 발병에 있어 T세포 중에서도  Tfh2세포가 가장 중요한 세포임을 발견했다. Tfh2세포는 B세포를 활성화 시켜 자가 항체를 만드는 걸 촉진시키는데 연구진은 Tfh2세포와 B세포를 정상 쥐에 함께 주사하자 루푸스가 유도됨을 확인했다.
■ 다양한 빅데이터 분석 기술을 활용해 Tfh2세포의 주요 분자들을 선별했다. 이 과정에서 인터루킨-4(IL-4)가 질환을 매개하는 물질임을 규명하고, 이를 선택적으로 불활성시키자 루푸스 증상이 완화됨을 실험으로 증명했다. 향후  IL-4불활성화 항체 치료법의 임상으로 적용될 수 있다는 가능성을 제시했다..
■ 아주대학교 서창희 교수 연구팀은 국내 루푸스 환자에서도 ETS1 단백질의 발현이 감소됨을 확인했다. ETS1 단백질의 감소와 Tfh2 세포의 증가, 루푸스 증상의 악화가 서로 서로 상관관계가 있음을 밝혀냈다. 임상에서도 Tfh2 세포를 타겟하는 치료제가 효과가 있을 것으로 기대된다.

연구이야기
[연구 배경] 루푸스는 유전자 변이에 의해 발병하는 자가면역 질환이라 알려져 있어 루푸스 환자와 관련된 변이들이 많이 밝혀졌다. 하지만 유전자 변이와 기능에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다. Ets1 유전자는 아시아계 루푸스 환자에게서 많이 발견되는 변이인데 본 연구팀은 Ets1유전자 변이가 동물과 사람에게 미치는 영향을 밝히고 루푸스 발병 기전을 모색하고자 실험을 계획했다. 동물실험의 경우엔 실험 모델인 생쥐를 대상으로 진행했으며, 인체에 미치는 영향은 임상을 대상으로 아주대학교 임상 연구진과 공동 협업을 진행했다. 연구를 통해 루푸스 치료를 위한 타겟들을 선별하고자 했다.
[어려웠던 점] 연구를 위해 다수의 면역 세포 특이적 유전자가 교정된 생쥐를 제작해야 했는데, 많은 시간과 자금이 필요했다. 또한 살아있는 상태의 단일 세포 분리 및 분석을 위한 기계가 연구에 필수적이었는데 IBS의 전폭적인 지원이 있었기 에 장비를 갖추고 데이터 분석을 진행할 수 있었다.
[성과 차별점] 본 연구는 임상과 기초과학이 조화를 이뤄 난치성 자가면역 질환인 루푸스 질병의 원인을 일부 밝혔다. 전임상 및 생쥐 모델에서 그치는 연구들과 달리 루푸스 환자에서 증상을 확인한 것이 차별점이다. 더불어 메커니즘 규명에 기반된 치료제의 도입 및 전임상에서의 성공 가능성을 보았다. 
[향후 연구계획] 치료제의 임상 실험을 들어가기 전에 충족해야할 조건들이 남아있다. 먼저 인체 유래세포를 사용해 인체에 본 치료제가 효능이 있을 거란 가능성을 제기해야한다. 또 해당 치료제가 적합한 환자(Tfh2 세포 발현율이 높은)를 선별하기 위한 혈액 스크리닝 시스템이 필요하다.

Ets1 돌연변이에 의한 루푸스 발병 모식도

(그림출처: 이뮤니티 (Immunity), DOI: 10.1016/j.immuni.2018.10.012)
[그림 1] Ets1 돌연변이에 의한 루푸스 발병 모식도
 이번 연구에서 연구진은 아시아계 루푸스 환자에게서 많이 발견되는 Ets1 유전자 변이에 주목했다. 생쥐를 대상으로 동물 실험을 한 결과, 연구진은 Ets1 유전자 변이에 의해 루푸스 발병이 아래와 같은 과정으로 진행됨을 확인했다.
 Ets1 유전자가 면역 T세포 내 변이가 일어나면 도움 T세포의 일종인 Tfh2 세포를 유도하는 유전자들이 자발적으로 발현되기 시작한다. 그 결과, Tfh2 세포가 급진적으로 증가되고 새로 분화된 Tfh2 세포가 B세포를 활성화시킨다. Tfh2 세포의 증가와 B세포 활성화에 인터루킨(IL-4)이 중요하게 작용한다. 활성화된 B세포는 자가항체를 생성하는 플라스마 세포(PC)로 분화가 된다. 자가 항체는 건강한 장기를 외부침입자로 인식하고 공격하게 된다. 이 과정에서 신장에 염증이 유도되고, 피부염이 발생하는 루푸스 증상이 나타난다.

Ets1 유전자 변이로 인해 나타나는 루푸스 증상

[그림 2] Ets1 유전자 변이로 인해 나타나는 루푸스 증상

 연구진은 면연세포가 결손된 생쥐들을 대상으로 실험을 한 결과, Ets1 유전자 변이가 도입된 생쥐의 경우 루푸스 환자와 비슷한 증상들이 나타남을 확인했다. 루푸스 발병으로 인한 대표적인 증상인 비대해진 비장(왼쪽 위), 림프절 염증(왼쪽 아래), 피부염증(오른쪽)이 나타났다.

Ets1 돌연변이 생쥐에서 Tfh2 세포의 증가 그래프

[그림 3] Ets1 돌연변이 생쥐에서 Tfh2 세포의 증가 그래프

 연구진은 면역세포 군인 CD4 T 세포에서 선택적으로 Ets1 유전자 결손을 유도하면, 도움 T세포인 Tfh2 세포의 증가가 루푸스 발병의 시작점임을 밝혔다. 그래프에서 보이는 것처럼 정상 쥐에서는 Tfh2 세포가 거의 존재하지 않는 반면 Ets1 유전자변이 생쥐에서는 Tfh2 세포가 상당수 존재한다. 즉, Tfh2 세포의 증가가 루푸스 증상을 유도함을 동물 실험으로 확인했다.

치료제 (IL-4 불활성화 항체) 투여 시 루푸스 증상 완화 효능

[그림 4] 치료제 (IL-4 불활성화 항체) 투여 시 루푸스 증상 완화 효능

연구진은 빅데이터 분석을 통해 Tfh2 세포의 증가와 관련된 인터루킨 4(IL-4) 인자를 선별했다. 만약 인터루킨 4 인자를 선택적으로 활성을 떨어뜨리거나 활성화되지 않도록 하는 항체를 투여하면 루푸스 증상이 완화될 것으로 예상했다.
실제 인터루킨 4 인자 불활성화 항체를 투여하자 루푸수의 대표적 증상인 비대해져 무거워진 비장의 무게가 줄어들었음이 확인되었다. 또한, 자가항체의 수도 감소되었다.
국내 루푸스 환자를 대상으로 Ets1 유전자 변이가 인체에서도 Tfh2 세포 수를 조절하면서 루푸스 증상을 악화시키는데 기여하는지 확인한 결과, ETS1 단백질의 발현량이 낮은 환자에서 Tfh2 세포 수가 많고 루푸스 증상이 더 심하게 나타나는 것을 확인했다.

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