3편Vertex Pharmaceuticals: Roller-coaster Pharmaceutical Development
Vertex Pharmaceuticals는 Josh Boger가 1989년에 설립한 조그만 제약 회사였다. 원래 매사추세츠의 케임브리지에 오픈한 이 회사는 질병과 drug discovery를 연구하기 위한 새로운 수단을 열어주는 새로운 분자 기술을 통해 지난 10년 동안 생명 공학 혁신의 새로운 물결을 타고 있었다. 다른 대형 제약 회사에서 온 많은 팀원들과 함께 Vertex는 약물 개발에 대한 다른 접근 방식을 원했다. 그들의 방법은 독창적인 것이었다. 그들은 약물 개발을 원하는 질병에 대한 연구와 개발에 막대한 투자를 했으며, 특히 분자 구조에 잠재적인 약물 표적을 확인하기 위해 컴퓨터 소프트웨어를 사용하는 새로운 기술을 사용하는 데 집중했다. 이 독특한 모델을 사용하여 현재 치료 옵션이 없었던 어려운 질병을 해결할 획기적인 약을 개발하고자 했다. 그들은 Big Pharma와는 다르기를 원했고 수익을 창출하고 사람들을 도우려고 했다. 그들의 전략의 또 다른 핵심은 Boger가 여러 프로젝트를 동시에 해결하는 데 집중했다는 것이다. 그는 신약개발은 실패할 가능성이 높기 때문에 많은 약물 개발을 하는 것이 도움이 될 것이라고 생각했다.
그들의 첫 번째 초점은 항바이러스제에 관한 것이었지만 처음에는 자원이 부족한 상태였다. 이 회사는 1991년에 자금을 모으기 위해 시중에 공개하였고, 약 2천 5백만 달러를 모을 수 있었다. HIV가 그 시대의 새로운 질병이었기 때문에 HIV 치료에 집중하기 위해, 이 자본을 사용했다. 개발한 약물 Agenerase가 1999년에 FDA에 의해 승인되었고, 다음 해에 판매되기 시작하였다. 2000년 말까지 그들의 연간 매출은 2,690 만 달러로 가장 높았다. Vertex 주가는 2000년 12월의 주가가 전년도의 13.56 달러에서 78.48 달러로 마감하면서 역사상 최고 기록을 세웠다.
그림1. Ageneras
Vertex는 Agenerase가 가져온 성공에 안주하지 않았고, 많은 약물에 대한 연구 개발에 투자하는 전략을 계속 이어갔다. 그들은 경쟁자와 제네릭이 있기 때문에, 한 약물의 성공에 의존 할 수 없다는 것을 이해했다. Vertex 연구 투자의 주요 초점 중 하나는 C형 간염이었다. C형 간염 연구는 이미 개발 중이었으며, Agenerase의 성공으로 인해 계속 발전 할 수 있었다. 그러나 이 약물은 승인을 받지 못하고 아직 몇 년 동안 실패한 상태이며, 몇 가지 프로젝트가 실패로 돌아갔다. Vertex의 주식은 향후 몇 년 동안 하강을 이어갔다. (2003 년 12 월 9.21 달러 마감)
이 기간 동안 Vertex는 낭포성 섬유증과 관련된 프로젝트도 시작했다. 2001년 Vertex가 Aurora Biosciences사를 인수했을 때, 낭포성 섬유증 연구는 Aurora와 낭포성 섬유증 재단 사이에 4천만 달러 규모의 협력으로 한 걸음 더 나아갔다. 낭포성 섬유증 재단의 자금과 Aurora팀의 전문 기술을 통해 낭포성 섬유증 프로젝트는 Vertex의 파이프 라인에 남아있었다. 그러나 이것들은 Vertex의 주요 초점이 아니었다. 희귀 질환 치료제 개발이 위험하고 투자자들의 신뢰를 잃고 싶지 않기 때문에, 그들은 다른 프로젝트에서 너무 많은 자원을 전환하고 싶지 않았다. 자금이 원래 Vertex와 같은 영리 목적 회사로 가는 것이 아니기 때문에 재단의 우려도 있었지만, 재단의 궁극적 인 목표는 질병에 대한 치료제를 찾는 것이기 때문에 연구를 계속 지원했다.
다음 10년 동안 Vertex는 많은 프로젝트에서 임상 시험을 통과하지 못하는 문제를 겪었지만 2011년에 마침내 두 번째 성공적인 약물이 승인을 받았다. 이것은 C형 간염 치료제인 Incivek 이었는데, 개발에 15년이 걸린 약물이었다. 이것은 회사에 있어 대단히 중요한 성공이었고 회사가 정기적으로 수익을 올린 것은 처음이라고 보고되었다. 이 약물은 판매 첫 해 이내에 10억 달러 이상을 팔 때 "역사상 가장 빠른 판매 약물"로 지정되었다. 2011년 10월 말 Vertex의 주가는 $43.99로 마감했는데 2001년 스파이크 이후 최고치를 기록했다.
Incivek의 성공적인 출시에도 불구하고 Vertex는 여전히 어려움을 견뎌야 헸다. Incivek의 성공은 Vertex의 새로운 시작과 같았지만, 갑자기 매출의 수평선은 어둡게 보였다. 경쟁자인 Sovaldi (Gilead Sciences)가 출시될 예정이었기 때문이다. 이 약은 더 나은 효능을 가지며, 더 싼 가격에 판매되었다. 이로 인해 Incivek 판매가 급격히 감소했으며 2012년까지 Vertex의 주식은 전년도 대비 50% 감소했다. 정기적인 이익을 보기 위해 22년이 넘게 걸렸고, 그 기간 동안 신약 개발에 40억 달러를 투자한 회사의 경우, C형 간염 치료제가 경쟁에 의해 파괴되고 있는 지금 동굴 처형을 당하는 것 같았다. 그러나 Vertex가 파이프 라인에 많은 프로젝트를 갖고 있었고, 리더십이 변화했기 때문에 그들은 여전히 게임에 참여할 수 있었다
Vertex and Cystic Fibrosis: A Shift in Focus
그림2. 새로운 CEO Jeffrey Leiden
2000년대에 Vertex는 주로 Incivek을 시장에 집중시키는 데 중점을 두었다. 그러나 그들은 Aurora Biosciences 인수를 통해 10년 전에 획득한 낭포성 섬유증 프로젝트를 위해 일하는 팀을 가지고있었다. 이 팀은 대부분의 Vertex 프로젝트와 마찬가지로 약물 개발뿐만 아니라 질병 연구에 많은 관심을 기울였다. Kalydeco (Ivacftor)라 불리는 CFTR potentiator 약물은 Leiden이 CEO로 시작하기 전에 FDA의 승인을 얻게 된다. 이 제품은 CFTR 단백질을 직접 표적으로 하여 염소 이온을 통과시켜, 폐와 췌장의 증상을 완화시키기 위해 막의 염분과 점액 균형을 회복시킨다. 이 약은 낭포성 섬유증의 원인을 언급하고 증상을 다루는 것뿐만 아니라, 첫 번째 낭포성 섬유증 약물이었다.
Ivacftor는 매우 획기적인 약물이었지만, 실패한 Incivek에서 회사를 구하는 것만으로는 충분하지 않았다. Ivacftor는 첫 해에 약 3억 1,700만 달러 (같은 기간 동안 Incivek의 10 억 달러에 비해) 매출을 기록했다. 이것은 약물이 낭포성 섬유증 환자의 작은 비율 (약 3000명)에 대해서만 작용했기 때문이다.
Leiden은 인력 감축을 진행하여, 15%의 비용 절감을 통해 회사를 구할 수 있었다. 그러나 Leiden은 낭포성 섬유증 치료 및 연구의 잠재성을 보았다. Vertex팀에서는 다른 유망한 낭포성 섬유증 프로젝트를 진행하고 있었으며, 유전자 연구에 대한 독점력으로 인해 주도적인 영역이 될 수 있었다. 이것은 낭포성 섬유증 재단 (자금이 1억 2500만 달러로 증가했다)에서 유입되는 돈이 아직도 남아 있다는 사실과 결합되어, Leiden은 Incivek 사태 후 회사에 대한 믿음을 잃기 시작한 투자자들로부터 많은 돈을 필요로 하지 않았다. 그가 본 또 다른 장점은 독점력이 있는 질병에 초점을 두면 광고 지출을 줄이고 연구 개발로 되돌릴 수 있다는 것이다. 제약 회사는 전통적으로 광고 예산을 27-33 %를 지출했기 때문에 Vertex의 상당한 비용 절감 기회였다.
Leiden의 낭포성 섬유증 계획은 유전적 원인을 지속적으로 이해하고, Ivacftor보다 더 많은 낭포성 섬유증 환자를 돕는 목표를 계속 찾아내는 것이었다. Vertex의 두번째 낭포성 섬유증 약물인 Orkambi가 2015년에 승인되었다. 이 약물은 Ivacftor와 비교하여 낭포성 섬유증 증상 완화에 효과적이지 않았지만, 사람들에게 더 흔한 돌연변이를 표적으로 삼았고, 전 세계적으로 약 2만 5천명의 환자를 치료할 수 있었다. 2016년 Ivacftor와 Orkambi는 Vertex에 17억 달러, 2017년에 20 억 달러 매출을 선물했다. 2017년 말의 Vertex 주가는 최고 149.86 달러로 마감되었으며, 2018년에 계속 상승하고 있다.
Price Point Controversy낭포성 섬유증 환자들의 수가 적었음에도 이처럼 높은 매출을 기록할 수 있었던 이유는 터무니없이 높은 약가이다. Ivacftor는 약가가 1년에 30만달러이고, Orkambi역시 27만달러로 약가가 책정되었다. 한국 사람들이 보기에는 말이 안 되는 약가이다. 하지만 이것이 요즘 제약회사가 희귀질환을 개발하는 이유이기도 하다. 환자수는 적지만 터무니없는 약가로 그 차이를 상쇄하기 때문이다.
결론Vertex는 지난 30년 동안의 흥망 성쇠를 지녔지만, 이 시련과 고난을 겪었을 때, 극복하는 큰 힘을 보여주었다. 오늘날 회사를 인도하는 많은 것들이 있지만, 현재 성공을 거두는 세 가지 핵심 요소가 있는 것으로 보인다. 첫 번째는 효능을 넘어 질병과 약물을 이해하는 연구 개발에 중점을 두고 있다. 이로 인해 낭포성 섬유증의 드문 질환에 대한 지식을 얻을 수 있었으며, 약물 개발 분야의 세계적인 선두 주자가 되었다. 두 번째 목표는 약물 목표를 다양하게 유지하는 것이었다. 이것은 HIV에서부터 C형 간염에 이르기까지 세 가지 돌파구 사이에서 지속되었으며, Incivek이 무너졌을 때, 마지막으로 낭포성 섬유증 프로젝트를 되돌리는 데 성공했다. 마지막 요소는 Leiden이 낭포성 섬유증 개발에 "올인 (all-in)"을 선택했다는 것이다. 드문 질병을 도전으로 바라보는 것보다 그는 이 질병에 대한 약물 개발시 경쟁 업체보다 Vertex가 가진 장점을 보았다. 이러한 핵심 요소와 약간의 행운은 작은 벤처 기업에서 오늘날 10억 달러 규모의 기업으로 Vertex를 이끄는 요인이다.
한국에서도 Vertex같은 기업이 많이 나오길 기대한다.[Reference]
1. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Jun;290(6):L1117-30. Rescue of DeltaF508-CFTR trafficking and gating in human cystic fibrosis airway primary cultures by small molecules. Van Goor F1, Straley KS, Cao D, González J, Hadida S, Hazlewood A, Joubran J, Knapp T, Makings LR, Miller M, Neuberger T, Olson E, Panchenko V, Rader J, Singh A, Stack JH, Tung R, Grootenhuis PD, Negulescu P.
2.
https://cysticfibrosisnewstoday.com/2018/09/04/vertex-cystic-fibrosis-and-steps-on-long-road-to-medical-history-part-one-interview-series/2.
http://www.cftr.info/about-cf/genetics-and-cell-biology-of-cftr/cftr-structure-and-regulation/2. Assay Drug Dev Technol. 2008 Apr;6(2):143-7. An Interview with Jesús "Tito" González, Ph.D., Senior Director, Biology, Vertex Pharmaceuticals, San Diego, CA: interviewed by Vicki Glaser. Gonzalez J.
3.
https://ecampusontario.pressbooks.pub/bio16610w18/chapter/vertex-pharmaceuticals/4.
https://www.acs.org/2017-04-20-ddds4-cystic-fibrosis-slides