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인슐린이 간암세포를 성장시킨다
의학약학 한국연구재단 (2018-10-01 14:12)

인슐린 농도가 높은 당뇨환자에서 간암 증식이 더 촉진되는 원인이 밝혀졌다. 박재봉 교수(한림대학교) 연구팀은 정상 간세포와 간암세포에서 인슐린의 작용 기전이 서로 달라, 간암세포의 성장을 촉진한다는 것을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

인슐린은 혈액 중 포도당을 글리코겐의 형태로 간이나 근육에 저장해주는 호르몬이다. 인슐린이 정상 세포에 작용하는 기전은 활발히 연구된 반면, 암세포에서의 포도당 대사나 암의 발달에 미치는 영향은 거의 밝혀지지 않았다.

연구팀은 인슐린이 암세포의 당 대사 효소를 조절하는 방식이 정상 세포와 다르다는 것을 규명했다.

정상 간세포에서는 인슐린이 피루브산 탈수소효소(PDH)를 활성화시키는 반면, 암세포에서는 인슐린에 의해 피루브산 탈수소효소 효소의 활성이 저하되었다. 이로 인해 암세포는 피루브산을 온전히 분해하지 못하고 젖산으로부터 에너지를 얻는다.

또한 활성화된 피루브산 탈수소효소는 다른 단백질들을 이용해, 간암세포의 성장을 억제한다는 것도 밝혀졌다.

박재봉 교수는 “이 연구결과는 간암 환자 중 피루브산 탈수소효소의 인산화가 증가된 환자는 항암제를 달리 사용해야 하는 근거가 되며, 이로써 맞춤형 항암제 개발에 적용할 수 있을 것이다”라고 연구의 의의를 설명했다. 또한 “향후 더 많은 종류의 간암세포에서 인슐린에 의한 피루브산 탈수소효소의 활성에 어떤 차이가 있는지, 또 어떻게 비활성화된 피루브산 탈수소효소가 세포의 성장을 조절하는지 연구할 계획이다”라고 후속연구 계획을 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(기초연구실)의 지원으로 수행되었다. 생물학분야 국제학술지 파셉 저널(FASEB Journal) 9월 18일 자로 게재되었다.


□ 논문명, 저자정보

논문명
Insulin induces phosphorylation of pyruvate dehydrogenase through RhoA activation pathway in HepG2 cell
저  자

박재봉 교수(교신저자, 한림대), 로키불 이슬람(Rokibul Islam) 박사 (제1저자, 한림대), 김재규 박사(한림대), 조정윤 박사(한림대), 박요한 박사과정 학생(한림대), 킴꾸옹 캅 박사과정 학생(Kim-Cuong Cap)(한림대), 고아라 박사과정 학생(한림대), 정원석 교수(카이스트), 서상원 교수(한림대)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 포도당 대사는 우리 몸속에서 에너지를 생산하기 위한 기본적인 대사로 항상 일어나고 있다. 식후 포도당은 혈중으로 분비된 인슐린 자극에 의하여 세포 속으로 이동되고 혈중 포도당의 농도는 감소하게 된다. 세포 속에서 포도당은 분해가 되어 에너지를 생산하든지, 다른 물질로 전환되든지, 간이나 근육세포에서는 글리코겐으로 저장되기도 한다. 
  ○ 한편 인슐린은 세포의 성장을 유도한다고도 알려져 있다. 즉 Ras* - Raf - MAPK - ERK* 경로를 거쳐서 세포의 성장을 촉진한다는 작용기전이 잘 밝혀져 있다. 하지만 암세포에 대한 체계적인 인슐린의 기능 및 작용 기전은 잘 알려져 있지 않았다.
     * Ras : GTP-결합단백질로 GTP가 결합되면 활성화 되어 세포에 신호를 전달한다.
     * Raf - MAPK - ERK : Ras의 하류에 있는 단백질들로서 이 순서대로 활성화된다.

 2. 연구내용
  ○ 정상 마우스에 인슐린을 주사하여 혈중 포도당 농도를 측정하면 3시간 이후 최저치로 감소한다. 이때 간 조직의 피루브산 탈수소효소(Pyruvate dehydrogenase, PDH)*의 인산화는 감소하여 PDH 활성이 증가함으로 포도당의 분해가 촉진된다.
     * 피루브산 탈수소효소(PDH) : 피루브산(pyruvate)을 acetyl-CoA + CO2 + NADH로 전환하는 미토콘드리아에 존재하는 효소
  ○ 이와 반대로, 간암 세포주인 HepG2 및 Huh7세포(간암 세포주)에서는 인슐린이 PDH의 인산화를 증가시켜서 PDH 활성을 저해한다. 이로 인하여  암세포의 일반적인 성질인 세포 내 젖산(lactate)의 증가를 초래할 수 있으며 이를 바르부르그(Warbug) 효과*라 부른다. 
     * Warbug 효과 : 암세포는 산소가 충분하여도 피루브산이 acetyl-CoA로 산화되지 않고 대신 젖산(lactate)으로 전환되어 젖산(lactate) 농도가 높은 현상을 일컫는다.
  ○ 연구팀은 어떻게 간암세포에서 인슐린이 PDH의 인산화를 촉진하는지 연구하였다. 그 결과 인슐린은 ‘RhoA* - Rho kinase (ROCK) - p-Tyr GSK-3β* - PDH 인산화’의 경로를 따라 이루어지는 것을 규명하였다. 
     * RhoA : Ras 족에 속하는 단백질로 GTP-결합하면 활성화된다. 주로 세포골격 단백질들의 변화를 조절하지만 그 외에도 다양한 기능을 하는 것으로 알려지고 있다.
     * GSK-3β(Glycogen synthase-3β) : Serine 잔기가 인산화되면 비활성형이 되지만 Tyrosine 잔기가 인산화되면 활성형이 된다.
  ○ 탈인산화 PDH는 간세포의 성장을 억제하였으며 세포 성장에 필요한 C-Myc* 및 cyclin D1*의 발현을 감소시켰다. 뿐만 아니라 Tyrosine 잔기가 탈인산화된 GSK-3β도 역시 세포 성장을 억제하였다. 이것은 PDH의 인산화 및 GSK-3β의 Tyrosine 인산화가 세포 성장을 촉진한다는 것을 의미한다.
     * c-Myc : 세포성장을 촉진할 때 매우 빨리 발현되는 대표 유전자이다.
     * Cyclin D1 : 세포 성장에 필요한 세포주기를 조절하는 여러 cyclin들 중에 하나이다. 

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 간암 세포주인 HepG2, Huh7 세포에서 인슐린은 정상 간세포와는 다른 방식으로 작동하며 PDH의 인산화를 촉진함으로 세포성장을 유도하였다. 인슐린 농도가 높은 당뇨환자에서 간암세포의 증식이 더 촉진될 수 있다는 지견을 얻었다.
  ○ 간암 환자들 중 PDH의 인산화가 증가되었을 경우 이 연구에서 규명한 신호전달 경로를 차단함으로 세포성장을 억제할 가능성이 있다. 따라서 이런 인슐린 신호전달을 차단할 수 있는 물질들은 간암을 치료하는 항암제로 개발할 수 있다고 추정된다.

정상 및 간암세포에서 인산화된 피루브산의 비교
(그림1) 정상 및 간암세포에서 인산화된 피루브산의 비교
(A) 인슐린을 주사한 정상 생쥐의 간 조직(위) 및 일차 배양 간세포(아래)에서 인산화된 피루브산 탈수소효소가 감소하였다.
(B) 간암세포주인 HepG2 세포(위)와 Huh7세포(아래)에서는 인슐린이 피루브산 탈수소효소의 인산화를 증가시켰다.

간암세포에서 인슐린에 의한 피루브산 탈수소효소의 인산화 경로
(그림2) 간암세포에서 인슐린에 의한 피루브산 탈수소효소의 인산화 경로
간암세포에 인슐린이 결합하면 알려진 경로대신 RhoA - ROCK - pTyr GSK-3β - PDH phosphatase - pPDH 경로를 거친다. 인산화된 피루브산 탈수소효소는 알수 없는 기전을 통하여 세포성장에 중요한 역할을 하는 C-Myc 및 cyclin D1를 발현시켜 암 세포성장을 촉진한다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

당뇨환자가 암이 걸리는 비율이 높다는 보고가 있어서 간암세포에 대한 인슐린 작용기전 연구를 시작하였으며, 특히 포도당 대사에서 아주 중요한 피루브산 탈수소효소에 대한 영향을 조사하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

최근 세포의 대사 이상이 질병과 관련성이 크고 대사효소나 대사물들이 알려지지 않은 중요한 역할을 한다는 것이 많이 보고되고 있다. 우리 연구실에서는 Rho GTPase를 중심으로 하는 신호전달을 20년 이상 연구해 오고 있다. 대사에서 매우 중요한 역할을 하는 인슐린의 신호전달을 암세포에서 규명하고자 하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

암세포에서 인슐린에 의한 피루브산 탈수소효소의 인산화는 정상세포와 반대로 나와 심사자들을 설득하는 게 어려웠다. 하지만 논문을 수정하는 과정에서 정상세포에 대한 결과를 더 첨가하였을 때 심사자들이 극찬을 하여 과학연구에서 비판의 중요성을 새삼 알게 된 계기였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

잘 알려지지 않았던 인슐린에 의한 간암세포의 증식을 새로이 규명했다. 특히 포도당 대사에 아주 중요한 조절단계인 피루브산 탈수소효소를 인슐린이 인산화한다는 것은 전혀 예상하지 못한 결과다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

잘 알려지지 않았던 인슐린에 의한 간암 세포의 증식을 규명하여 간암 치료에 대한 새로운 기초지식을 제공하였다. 간암환자의 맞춤형 항암제를 개발하는 계기가 되기를 바란다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

앞으로 더욱 중요한 것은 인산화된 피루브산 탈수소효소가 어떻게 세포의 성장을 조절하는가 하는 기전 연구이다. 현재 이것에 대한 실마리와 데이터를 상당히 가지고 있으나 완성된 후 다음 논문에 발표하고자 한다. 또한 모든 간암환자에서 동일한 결과가 나오는지 혹은 어느 정도 다른 결과들이 나오는지 연구할 과제이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이 연구는 방글라데시에 온 외국인 학생에 의하여 주로 이루어졌다. 우리 실험의 최초의 외국인이며 며칠 전 박사학위를 받았는데 큰 선물이 된 것 같아 기쁘다. 이로 인하여 방글라데시에 한국을 알리는 또 하나의 작은 계기가 되기를 바란다.

참고로 FASEB J의 심사자들은 이번 연구가 매우 중요하고 흥미롭다고 평했다. 또한 이 연구결과를 널리 알려서 보다 많은 사람들과 공유할 필요가 있다고 적극적으로 권고하여, 이번 언론홍보가 추진되었다. 저널의 편집자와 심사자들은 ‘홍보할 만한 가치가 있다(we believe the research is worth promoting)’, ‘이 발견은 매우 중요하다(extremely important)’, ‘이 연구는 매우 매력적이다(fascinating)’라며 극찬했다.

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