리피토의 탄생
블록버스터 약물이란 일년에 1 billion dollar (1조) 이상 팔리는 약물을 말한다. 1996년에서 2013년까지 가장 많이 팔린 약물 순위는 아래와 같다.
보이는 대로 화이자의 리피토라는 약물은 8년동안 무려 148 billion dollar (현재 환율로 계산하면 127조원!!) 매출을 기록하며 1위를 차지한다. 단순 계산으로 1년에 약 16조원을 판 셈이다. 작년 기준 국내 제약사 매출 1위 유한양행의 경우 총 매출이 1조 4천억이다. 국내 탑10 제약사 매출을 다 합쳐도 리피토 하나에도 못 미치는 결과가 나온다. 신약의 위력은 이렇게 대단하다. 리피토로 인하여 화이자는 일약 글로벌 No.1 제약회사로 우뚝서게 된다.
리피토는 성분명이 아토바스타틴 (Atorvastatin)으로 고지혈증 치료제인 스타틴의 일종이다. 로바스타틴 이후로 수많은 Best-in-Class 스타틴 약물들이 출시되었다. 그 중 리피토는 어떻게 이렇게 독보적으로 많이 팔렸을까??
화이자가 콜레스테롤 감소 게임의 후발주자라고 생각한다면 리피토의 매출은 훨씬 더 놀랍다. 리피토는 첫 스타틴이 출시 된 지 10 년 만에 시장에 진입했다. 화이자가 개선된 스타틴에 대한 권리를 획득하고 사상 최대 규모의 블록버스터로 전환시킨 이야기는 과장된 마케팅, 교묘한 타이밍, 재정적인 힘, 평범한 바보 같은 행운의 이야기이다. 그것은 또한 스타틴을 개척한 회사인 머크의 오보와 기회의 이야기이기도 하다.
1편에서 언급하였듯이 스타틴은 일본에서 시작된다. 1971년 도쿄의 작은 제약 회사인 산쿄 (Sankyo) 제약 회사에서 근무하는 엔도 아키라 (Akira Endo) 박사는 콜레스테롤 강하제를 개발하기 시작하였다. 10년 전 연구에 따르면 신체의 콜레스테롤은 대부분 HMG-CoA로 알려진 효소의 도움으로 간에서 생산된다. 나머지는 음식에서 직접 온다. 수십 년의 연구에도 불구하고 아무도 HMG-CoA 효소 생산을 억제하는 화합물을 찾을 수 없었다.
엔도와 그의 팀은 6,000 개 이상의 미생물을 통해 여러 가지 미생물을 방어하기 위해 자연적으로 HMG-CoA 억제제를 생산하는 것을 찾았다. 결국 그는 세계 최초의 콜레스테롤 억제 화합물인 메바스타틴을 확인하였다.
엔도의 메바스타틴 발견 소식은 글로벌 시장에 급속도로 확산되었다. 엔도의 스타틴이 종양, 근육 악화 및 실험실 개에서의 사망을 일으킨다는 루머 또한 마찬가지로 빠르게 퍼졌다. 독성 관련 이야기는 몇몇 제약 회사의 연구원들에게 두려운 것이었지만 머크의 수석 과학자인 P. Roy Vagelos는 거기서 기회를 보았다.
1975년부터 Vagelos는 여러 번 일본을 여행하였다. 오랫동안 머크는 엔도의 실험을 성공적으로 재현하였다. 1978년 머크의 과학자들은 콜레스테롤 강하제인 로바스타틴을 확인하고 FDA 승인을 받기 위해 필요한 장기간의 임상 시험을 시작했다. 로바스타틴이 1987년 마베코 (Mevacor)라는 브랜드로 시장에 나왔을 때, 동급 제품 중 첫 번째 약물이었다. Vagelos는 머크의 CEO가 되었으며, 머크는 가장 규모가 크고 수익성이 있는 제약 회사 중 하나로 성장하였다.
그림1. P. Roy Vagelos (출처: 위키피디아)
머크는 시장 개척자로서 이중 도전에 직면하였다. 혈액에서 고콜레스테롤의 위험성에 대해 일반 대중을 교육하여야 했으며, 또한 스타틴이 환자의 삶을 연장시킬 것이라고 의사들에게 확신시켜야 했다. National Cholesterol Education Program의 설립자인 제임스 맥 케니 (James McKenney)는 "Mevacor에 경험이 있는 의사는 거의 없었기 때문에 의사는 그것을 처방하기를 꺼렸습니다."라고 회상하였다. 의사들에게 질문은 다음과 같았다. 이 약제는 얼마나 안전하며 전체적인 사망률을 바꿀 수 있습니까?
머크가 스타틴이 사망을 막을 수 있다는 것을 입증하기 위해 연구를 실시하면서 대중 인식 캠페인 또한 진행되었다. 미국인들은 고콜레스테롤과 심장 마비의 연관성을 찾기 시작하였다. 심장병 환자는 콜레스테롤 수치를 알아야 한다. 사람들은 고밀도 지단백질 (HDL) 또는 "좋은" 콜레스테롤과 저밀도 지단백질 (LDL), 또는 "나쁜" 콜레스테롤 사이의 구분을 배웠다. 식품 마케터들은 저지방 냉동 피자와 콜레스테롤 없는 감자 칩과 같은 제품으로 반응하였다. 경쟁 업체들은 스타틴 시장에 몰려 들기 시작했다. 예를 들어 산쿄는 Bristol-Myers Squibb와 팀을 이루어 Pravachol이라는 약품을 판매하였다.
점점 많은 의사들이 스타틴을 처방하고 있지만 장기적인 이점에 관해서는 의문이 남았다. 1994 년 4월, 연구자들은 머크가 후원하는 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구 (Four-S)라고 알려진 연구 결과를 발표하였다. 또한 심장 발작을 겪은 4,444명의 고콜레스테롤 환자에게 새로운 머크 스타틴을 테스트하였다. 5년간의 심바스타틴 사용 후, 환자들은 콜레스테롤이 35% 감소하였다. 더 나아가 심바스타틴은 환자가 심장 마비로 42%까지 사망할 가능성을 줄였다. "그것은 우리에게 황금의 순간이었습니다."라고 머크의 Four-S 홍보 캠페인을 이끌었던 Janet Skidmore는 말한다. 머크는 심바스타틴 (상품명: Zocor)에 대한 FDA 승인을 신속하게 획득하였다. 시장을 선도하는 제품과 획기적인 연구를 통해 머크는 곧 콜레스테롤 조절과 동의어로 사용되었다. 심바스타틴은 매출 1위로 빠르게 상승했으며, 1995년에는 로바스타틴와 1조원 이상의 블록 버스터 약물이 되었다.
1982년, 로바스타틴이 FDA의 승인을 받은 지 5년이 되었을 때, Bruce Roth는 Rochester 대학의 화학 분야에서 28세의 박사 후 연구원이었다. 그는 스타틴에 매료되어 화학 구조를 복제하는 실험을 하였다. 그 해 봄, 그는 엔도 박사가 10년 전에 발견한 스타틴에 매우 근접한 스타틴 합성에 성공했다. Roth의 연구는 획기적인 것이 아니었지만 함께 결합하고 분자 구조를 분석하는 그의 기술은 Warner-Lambert의 Ann Arbor 연구소 경영진의 관심을 끌었다. 그들은 그를 고용하기 위해 인터뷰에 초대하였다. "나는 스타틴이 흥미로울 것이라고 생각했습니다. 그러나 솔직히 나는 그 회사에 대해 들어 본 적이 없었다." Roth가 말했다.
그림2. Bruth Roth (출처: 위키피디아)
소비재 회사였던 Warner-Lambert는 Schick 면도기, Visine 및 리스테린을 제조하였다. 1970년에 회사는 Parke-Davis를 인수하여 거대 제약사의 대열에 합류하였다. Roth는 실험실을 방문하는 동안 Warner-Lambert가 최첨단 컴퓨터 분자 모델링을 사용하여 신약 검색 속도를 높이는 방법에 깊은 인상을 받았다. 그는 계약서에 사인하기로 결정했고, 스타틴 연구 그룹의 책임자가 된다. 1985년 8월 그는 리피토를 합성했다. 그러나 처음에는 리피토의 가치를 알지 못했다. 동물 실험에 따르면 리피토는 머크의 로바스타틴보다 나은 것은 없다고 한다.
또 다른 우려는 로바스타틴은 이미 최종 임상 실험을 진행하고 있었지만, Roth는 상업용 제품으로 리피토를 제조하는 과정조차 가지고 있지 않았다. Roth의 보스는 점점 더 불안해 했다. 1987년 Warner-Lambert는 허우적 거리고 있었다. 신약 파이프 라인이 사실상 건조해졌으며 4위 제약 회사에서 9번째로 떨어졌다. 87년, 88년, 그리고 89년에는 콜레스테롤 강하제가 너무 늦었다고 사람들은 이야기했다.
Warner-Lambert가 스타틴 프로젝트를 그만둘 것이다라는 소문이 시장에 돌기 시작했다. 기껏해야 리피토가 아직 증명되지 않은 시장에서 세번째 스타틴이 될 것이라는 것이 분명해 보였다. Roth는 임상 시험에서 리피토를 마지막으로 시험할 기회가 있다고 주장했다. 실험실 책임자인 Ronald Cresswell은 Warner-Lambert의 최고 경영자에게 이의를 제기하였다. 최고 경영자는 그들은 리피토 임상시험에 자금을 제공하기로 동의했다. “그것이 실패하면, 회사는 스타틴 노력을 끝낼 것입니다. 우리는 방금 주사위를 굴렸습니다."라고 Roth는 말하였다.
Warner-Lambert의 24명의 직원에 대한 임상 시험에서 이전의 동물 연구가 리피토를 과소 평가 한 것으로 나타났다. 최저 복용량(10mg)은 LDL 콜레스테롤을 38 % 줄였으며, FDA에서 권장하는 최고 복용량에서 경쟁 약물보다 더 효과적이었다.
이처럼 비임상 동물 연구 결과와 사람 임상시험 결과는 다른점이 많다. 이것 또한 신약연구의 어려운 점의 하나이다. 임상시험 결과를 예측 가능하며, 동물시험을 대체할 수 있는 평가법이 끊임없이 연구되고 있다.
화이자와의 동업
Warner-Lambert는 엄청난 기회가 왔다는 것을 알았다. 그러나 시장에서 따라 잡기 위해 추가 마케팅이 필요하다는 것도 알고 있었다. 이때 화이자는 영업 및 마케팅 능력으로 유명하였으며, 자체 스타틴이 없었다. 그래서 Warner-Lambert가 노크했을 때, 화이자는 그 기회를 놓치지 않았다. 1996년에 두 회사는 리피터 공동 판매에 합의했다.
화이자의 마케팅 담당자는 다른 스타틴에 비해 리피토의 늦은 시장 진입에 이점이 있을 수 있음을 눈치챘다. 다들 불리하다고 했지만 오히려 반대로 생각한 것이다. 임상 시험을 통해 화이자는 이미 시판중인 스타틴과 리피토를 비교하여 우위를 보여주는 전략을 가져갔다. 이미 시판된 스타틴을 제조하는 회사는 리피토에 손을 대지 못해 똑같이 할 수 없었다.
1996년 봄, 화이자의 뉴욕시 본부에 있는 Pat Kelly의 책상에 스타틴 비교 결과가 도착하였다. 그 결과에는 많은 양의 종이가 포함되어 있었지만, 한 페이지가 두드러졌다. 리피토를 주요 콜레스테롤 약제인 머크의 Zocor, Mevacor, 노바티스의 Lescol, Bristol-Myers의 Pravachol과 비교했을 때, 컬러 코딩 곡선이 있는 차트였다. 리피토는 경쟁 약물 대비 콜레스테롤 수치를 낮추는 데 효과적이었다. "그 차트를 보는 것을 결코 잊지 못할 것입니다."라고 화이자 마케팅 수석 임원이었던 Kelly는 말했다. 리피토의 커브는 다른 모든 약보다 더 높은 지점에서 시작되어 가파른 상승을 보였다. 이는 리피토가 보다 효과적인 시작 용량을 가질 뿐만 아니라 다른 약물이 할 수 없는 비율로 콜레스테롤을 감소시킨다는 것을 의미하였다. FDA가 1997년 1월에 리피토를 승인했을 때 화이자와 Warner-Lambert는 약물의 삽입물에 곡선 데이터를 포함시켰다. 또한 영업사원을 통해 의사에게 그 자료를 전달하는 것은 물론이다.
화이자는 리피토 시장 공세를 위한 추가 준비 과정에서 의사들과 함께 포커스 그룹을 진행하였다. 이 그룹은 다른 스타틴 제조사들이 놓친 맹점을 찾았다. 의사들은 스타틴을 기록적으로 처방하고 있었지만, 여전히 고용량 복용을 권장한다는 생각에 놀라워 하였다. 전략적으로 화이자는 FDA가 리피토의 낮은 시작 용량을 승인하도록 유도했다. FDA는 동의했다. 하루에 10-80mg의 범위에서 사용할 수 있게 리피토를 승인하였다. 다른 스타틴은 20-40mg 범위에서 승인되었다. 코넬 대학 웨일 의과 대학의 안토니오 고토 (Antonio Gotto) 학장은 "FDA가 리피토를 80mg까지 승인했다면 10mg은 정말로 안전해야 한다고 생각했다"고 설명했다. 그것은 중요한 심리적인 이점이었다. "
화이자의 마케팅 담당자는 이제 머크의 Zocor를 무너뜨리는 데 주력하였다. 그렇게 하기 위해서, 그들은 추가 전술이 필요하다고 생각했다. 화이자는 머크와의 약가 전쟁에 나섰다. "우리는 시장 분석에 높은 가치를 부여하고 있었습니다. 가격은 의사의 피드백과 관리 진료를 토대로 한 것입니다. 우리는 리피토가 모든 환자에게 다가 갈 수 있는지 확인하고 싶었습니다 "라고 화이자의 리피터 마케팅 디렉터인 Mike Suesserman은 말했다. 그리하여 리피토의 한 달 공급은 약 66 달러이며, 조코는 약 120 달러가 되었다. 가격 측면에서 매우 유리해졌다.
1998년 6월까지, 리피토는 37%를 보유한 Zocor 뒤에 2 위를 차지하면서, 시장의 거의 18 %를 차지하였다. 월가 애널리스트들은 리피토를 터보 스타틴 (turbostatin)이라고 별명을 붙였다. 1997년 중반에서 1998년 중반 사이에 화이자와 Warner-Lambert 의 주식은 각각 102%와 83% 상승하였다. 화이자의 의사에 정통한 마케팅의 성공은 머크 경영진에게는 실망스런 일이었다. 머크는 Four-S 연구에 정신이 팔렸고, 연구에서 보여준 결과가 아니라 의사가 효능과 가격을 기준으로 처방하고 있다는 사실을 깨닫지 못하였다.
1999년 말 Warner-Lambert는 American Home Products에 인수되기로 동의하였다. 하지만 인수자는 리피토를 가지고 가려 하지 않았다. 곧바로 리피토를 차지하기 위한 입찰 전쟁이 벌어졌고, 승자는 화이자가 되었다. 7개월 후, 화이자는 역사상 가장 큰 약물 인수에서 900억 달러를 지불하였다.
다음편에는 마지막으로 리피토의 성장과 특허 만료에 대하여 알아보도록 한다.
[참고문헌]1.
https://www.fool.com/investing/2017/03/13/the-19-best-selling-prescription-drugs-of-all-time.aspx2.
http://archive.fortune.com/magazines/fortune/fortune_archive/2003/01/20/335643/index.htm