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[바이오토픽] 마약중독 치료의 핵심 포인트: 도파민을 겨냥하라!
의학약학 양병찬 (2018-04-13 09:30)


@ drugabuse.gov(참고 1)

2016년 미국에서는 42,000명 이상의 사람들이 아편 유사제 중독(opioid addiction)으로 목숨을 잃었다. 이에 대응하기 위해 개발되고 있는 강력한 항중독제(antiaddiction drug)가 '마약과의 전쟁'에서 승리할 날을 예감케 하고 있는 가운데, 의사와 발 빠른 대응자들은 이미 그 약물을 이용하여 아편 유사제의 효과(예: 과다복용 시 호흡 억제)를 해결하고 있다.

새로운 후보약물은 중독 자체의 신경회로(neural circuitry)를 겨냥한다. 가창 최근에 개발된 무기는 OV329이라는 화합물이다. 그것은 동물실험에서 뇌의 보상시스템(reward system)을 잠재워 갈망(craving)을 급격히 감소시킴과 동시에, 중독된 동물로 하여금 코카인을 비롯한 습관성 약물의 자가투약(self-administering) 경향을 중단시키는 것으로 나타났다. 현재 파이프라인 속에 있는 다른 약물들도 - 메커니즘은 다르지만 - 보상시스템을 겨냥하고 있다. 이 모든 약물들은 의사들에게 약물중독 치료의 새로운 방향을 제시하고 있는데, 그 대상은 단지 마약과 알코올뿐만이 아니다. 새로운 무기들은 식품과 도박에 대한 탐닉까지도 해결할 수 있는 잠재력을 보유하고 있다.

"현재 마약중독 치료제에 대한 의학적 수요는 엄청나지만, 거의 충족되지 않고 있다"라고 OV329를 개발한 미국 노스웨스턴 대학교의 리처드 실버맨 박사(화학)는 말했다. OV329는 현재 오비드 테라퓨틱스(Ovid Therapeutics)로 개발권이 넘어가 동물시험이 진행되고 있으며, 많은 이들에게 임상시험의 기대감을 자아내고 있다. "그것은 매우 흥미로운 화합물로, 전망이 매우 밝다"라고 인디애나 대학교의 안드레아 호만 박사(신경과학)는 논평했다.

보상시스템은 섭식이나 섹스와 같은 유익한 경험을 강화하기 위해 진화한 기구인데, 중독/탐닉은 약물이나 기타 쾌락성 자극(pleasurable stimuli)이 뇌의 정상적인 보상시스템을 가로챌 때 일어난다. 그런 행동들은 동기부여에 관여하는 뇌 영역에서 도파민이라는 신경전달물질의 방출을 급증시킨다. 한편, 아편유사제 등의 마약들은 다른 신경수용체를 활성화하여 쾌감의 극치(euphoric high)를 경험하게 함으로써, 탐닉성을 형성하는 도파민 급증을 촉발한다. 중독자들이 탈출을 시도할 때, 약물복용을 연상시키는 익숙한 장면만 봐도 도파민 급증이 일어나 갈망을 초래하므로 마약을 손에 대지 않고 버티기가 매우 힘들다. "뇌는 중독자들에게 '좋았던 느낌'을 늘 떠올리게 한다. 우리가 물리치려고 하는 것은 바로 그것이다"라고 오비드에서 전임상 생물학(preclinical biology)을 총괄하고 있는 브렛 에이브러햄스 박사는 말했다.

기존의 마약중독 치료제들은 대부분 특정한 약물의 효과에 대응하려고 노력한다. 예컨대 아편유사제 중독을 치료하는 부프레노르핀(buprenorphine)의 경우, 아편유사제 수용체에 결합하지만 아편과 같은 수준의 쾌감을 제공하지는 않는다. 그와 동시에, 부프레노프핀은 도파민 보상시스템을 촉발시킴으로서 중독자의 갈망 중 일부를 충족시킨다. 그러나 부프레노프핀에 중독된 사람들은 '진정한 쾌감'을 계속 원하며, 종종 쾌감의 극치를 얻으려고 아편유사제의 용량을 늘림으로써 과잉복용에 이르게 된다.

OV329을 비롯한 화합물들은 다른 방향에서 문제에 접근한다. OV329는 GABA-AT라는 효소를 차단하는데, 이 효소는 억제성 신경전달물질(일부 뉴런의 발화를 억제하는 물질)인 GABA를 분해하는 역할을 한다. 이에 따라 GABA의 수준이 상승하면, 도파민 방출뉴런의 발화가 약화되어 뇌의 보상시스템을 차단할 수 있다.

【참고】 강력한 마약중독 치료방법: 수화기 내려놓기

중독성 약물은 도파민 급증(dopamine spike)을 초래함으로써 뇌의 보상시스템을 가로채어, 약물에 대한 갈망을 일으킨다(1). 최근 화학자들은 억제성 신경전달물질인 GABA를 증강시키거나(2) 도파민 수용체를 차단함으로써(3) 도파민 급증을 차단하는 화합물들을 선보이고 있다.

1. 도파민 급증이 일어나는 메커니즘

2. GABA를 이용하여 도파민 급증을 억제하는 방법

3. 도파민 수용체를 직접 차단하는 방법



※ 출처: Science

이런 식으로 작용하는 약물은 OV329가 처음이 아니다. 비가바트린(vigabatrin)이라는 GABA-AT 차단제는 이미 시장에 출시되어, 과활동 뉴런을 진정시킴으로써 뇌전증(epilepsy)을 치료하고 있다. 그것은 또한 마약중독 치료제로서의 가능성을 타진하기 위해 연구되고 있지만, 임상시험에서 엇갈리는 결과가 나오고 있다. 그리고 비가바트린은 GABA-AT라는 표적에 결합하는 데 매우 서툴러, 환자들로 하여금 고용량을 복용하게 함으로써 망막손상(retinal damage)을 초래할 수 있다.

2003년 실버맨이 이끄는 연구진은 CPP-115라는 화합물을 발견했는데, 그것은 GABA-AT를 차단하는 능력이 비가바트린보다 무려 186배나 높은 것으로 나타났다. 케이털리스트 파마슈티컬스(Catalyst Pharmaceuticals)라는 업체가 유아 경련 치료제로 사용하기 위해 그 화합물을 테스트하고 있는데, 현재 인간을 대상으로 한 초기 안전성 시험을 통과하여 마약중독을 치료하는 데도 유용할 것으로 기대되고 있다.

신약개발의 베테랑인 실버맨 박사는 한 걸음 더 나아가, 《Journal of the American Chemical Society》 1월 30일호에 발표된 논문에서(참고 2) "CPP-115의 구조를 약간 바꿔 OV329라는 유도체를 개발했다"고 보고했다. (그의  30년 전 연구성과는 리리카라는 약물의 개발로 결실을 맺었는데, 그 약물은 뇌전증과 근육통을 치료하는 블록버스터 약물이다.) OV329는 CPP-115보다 GABA-AT에 더욱 단단히 결합하여, 10배나 강력한 효과를 발휘한다고 한다. 연구자들이 OV329를 코카인이나 니코틴에 중독된 시궁쥐들에게 투여했더니, 도파민 급증이 중화됨으로써 탐닉적인 보상반응이 차단되어, 시궁쥐들의 코카인 및 니코틴 자가투약을 중단시키는 것으로 나타났다고 한다. "그것은 매우 흥미롭다"라고 뉴욕 의대의 스티븐 듀이 박사(신경과학)는 말했다. 듀이 박사는 비가바트린의 임상시험을 지휘했고, 지금은 실버맨 박사와 공동연구를 수행하고 있다.

최종병기 후보 목록에 올라있는 다른 화합물들은 도파민 보상시스템을 더욱 직접 겨냥한다. 즉, 그것들은 D3 수용체(D3Rs: D3 receptors)라는 도파민 수용체의 부분집합을 차단하는데, D3Rs는 동기부여 및 보상에 관여하는 뇌 영역에 풍부하게 존재한다. 뇌영상 연구에 따르면, 코카인에 중독된 환자들은 동기부여/보상 영역에 매우 높은 수준의 D3Rs가 발현되어 있다고 한다. 그런데 최근 발표된 많은 연구결과들은 "D3Rs를 차단하는 약물들이 코카인, 메스암페타민, 아편유사제 등에 대한 동물들의 자가 투약 경향을 급격히 감소시킨다"고 밝혔다. 하지만 안타깝게도 D3R 차단제들 중 상당수는 약점이 있는데, 그중 하나는 체내에 그다지 오랫동안 머무르지 않는다는 것이다.

그러나 그 문제점이 해결될 조짐을 보이고 있다. 예컨대 미 국립 약물남용연구소의 에이미 호크 뉴먼 박사(의약화학)는 《Neuropharmacology》에 기고한 논문에서, 새로운 D3R 차단제(CAB2-015와 BAK4-54)가 매우 안정적이고 강력한 것으로 밝혀졌다고 보고했다(참고 3). 그 화합물들을 흔한 마약성 진통제인 옥시코돈(oxycodone)에 중독된 시궁쥐에게 투여했더니, 옥시코돈 자가투약량이 크게 줄었다고 한다.
뉴먼 박사와 동료들은 더욱 새로운 화합물을 개발했는데, 시궁쥐를 이용한 실험에서 큰 효과를 보였으며, 비인간영장류(nonhuman primate)를 이용한 동물실험이 진행되고 있다고 한다. "D3R 차단제 연구는 아직 초기단계에 머물러 있지만, D3Rs를 차단한다는 것은 매우 영리한 전략이며, 큰 성과가 기대되는 접근방법이라고 생각된다"라고 듀이 박사는 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.drugabuse.gov/publications/drugs-brains-behavior-science-addiction/drugs-brain
2. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.7b10965
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28888944

※ 출처: Science  13 Apr 2018: Vol. 360, Issue 6385, pp. 139-140 http://www.sciencemag.org/news/2018/04/chemists-seek-antiaddiction-drugs-save-hijacked-brains

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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