한국연구재단은 “박세광 교수‧예성수 교수(인제대학교) 연구팀이 유방암 표적치료제 허셉틴과 함께 적용할 치료물질을 발굴하여 효과적인 항암치료 전략을 제시했다”라고 밝혔다.

허셉틴은 종양의 성장에 관여하는 유전인자(HER2)를 선택적으로 공격하는 유방암 치료제로서, 뛰어난 효과로 인해 널리 사용되고 있다. 그러나 유용한 효과에도 불구하고 항암제에 대한 내성이 나타나거나 암이 재발하는 등의 한계가 있다.

연구팀은 생쥐모델 실험을 통해 허셉틴과 PI3K 선택적 억제제를 병용 처리하면 종양의 크기도 획기적으로 감소하고 생존율도 우수함을 입증하였다.

PI3K는 대표적인 세포 내 신호전달 효소로서, 암의 발생을 돕고 항암치료 저항성을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이에 허셉틴을 투여하는 동시에 PI3K를 억제하여 항암제 내성을 극복하려는 시도가 제안되었지만, 기대와 달리 큰 효과를 나타내지 못했다.

연구팀은 PI3K가 암세포 뿐만 아니라 면역세포의 생존과 증식에도 영향을 미치는 점에 주목하였다. 암세포만 선택적으로 억제하고 면역세포에는 영향을 미치지 않는 전략을 세우고, PI3K 전체가 아니라 p110α 아형에만 작용하는 억제제를 활용함으로서 우수한 항암치료 효과를 확인하였다.

연구팀은 면역세포(T세포)가 허셉틴과 PI3K 선택적 억제제의 병용치료 효과에 영향을 미친다는 점도 밝혀내었다.

박세광 교수는 “이 연구는 허셉틴의 유방암 치료 효과를 향상시키는 방법을 제시하는 동시에, 허셉틴과 병용치료할 파트너를 선별하는 새로운 모델과 기전을 제공한 것”이라고 하였고, 예성수 교수는 “PI3K p110α라는 표적의 특성을 고려하면 유방암 뿐만 아니라 내성과 재발이 발생한 다른 암‧질병 치료에도 적용할 수 있을 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 교육부․한국연구재단 이공학 개인기초연구지원사업 등의 지원으로 수행되었다. 국제적인 학술지 종양면역(OncoImmunology) 1월 15일자 논문으로 게재되었다.

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

  - 논문명 : A PI3K p110α-selective inhibitor enhances the efficacy of anti-HER2/neu antibody therapy against breast cancer in mice
  - 저  자 : 박세광 교수 (교신저자, 인제대학교), 예성수 교수 (교신저자, 인제대학교), 최재혁 박사 (제1저자, 인제대학교), 김기향 교수 (제1저자, 인제대학교), 노국환 (인제대학교), 정하나 (인제대학교), 이안복 (인제대학교), 이지영 (인제대학교), 송주연 (동남원자력의학원), 박성재 (인제대학교), 김일환 (인제대학교), 이원식 (인제대학교)), 서수길 (인제대학교), 최일환 (인제대학교), 후양신 (텍사스 남서부 대학교)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 허셉틴을 이용한 유방암 치료에서 발생하는 내성을 극복하고 재발을 방지하기 위해 허셉틴의 영향을 보완하고 향상시키고자 다른 항암제나 치료제의 병용치료가 수행되고 있다.
   ○ 유방암의 허셉틴에 대한 내성 발현에 주요한 역할을 하는 Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) 신호전달 체계는 암의 발생 뿐만 아니라 치료에 대한 저항성 기전이 많이 알려져 있어서 허셉틴과의 병용 요법에 효과가 있다고 보고되어 있으나 종양 면역의 역할은 고려되어 있지 않다. 이는 PI3K 신호전달 체계의 무차별 억제는 면역세포의 성장과 증식을 저해하는 역효과가 나타난다는 점에서 중요하다.
   ○ 종양 면역의 역할을 고려하여 면역세포의 PI3K 신호전달 체계는 유지하면서 암세포의 신호전달 체계만 억제하는 방안을 제시할 수 있으며, 이를 위해 PI3K의 아형 중 하나인 p110a에 대한 선택적 억제제를 허셉틴과 병용치료로서 사용할 때의 효능 평가 및 종양면역 분석이 필요하다.

 2. 연구내용
   ○ 유방암의 종양 면역을 분석하기 위하여 연구진은 유방암 동물 모델을 사용하였으며, 허셉틴 치료에 반응을 잘하는 TUBO 유방암 세포주를 사용한 유방암 동물 모델을 사용하였고, 또한 HER2/neu를 발현하지 않고 전이가 되는 TUBO-P2J 유방암 세포주를 TUBO 유방암 세포주와 섞은 혼합 종양 동물 모델을 사용하여 허셉틴과 PI3K 억제제를 병용 치료 하였다.
    * TUBO 세포주 : HER2/neu가 발현되고 전이가 없는 마우스 유방암 세포주
    * TUBO-P2J 세포주 : TUBO 세포주에서 유래된 유방암 세포주로서 HER2/neu 발현이 없고 전이가 있는 마우스 유방암 세포주
   ○ PI3K 신호전달 체계를 억제하는 방법으로써 전체 PI3K 아형을 모두 억제하는 pan-PI3K 억제제 (GDC-0941)과 면역세포의 PI3K 신호전달 체계에 큰 영향이 없는 PI3K 아형인 p110α를 선택적으로 억제하는 억제제 (A66)을 각각 또는 허셉틴과 병용으로 사용하였다.
   ○ 허셉틴에 치료 반응이 좋은 TUBO 유방암 동물 모델에서는 허셉틴 단독 처리도 치료 효과가 좋지만 PI3K 억제제(GDC-0941 및 A66)와의 병용 처리는 더 좋은 치료효과를 보였고, 허셉틴에 반응성이 있는 유방암에서는 어떤 PI3K 억제제를 사용하여도 치료효과가 증가될 수 있음을 확인할 수 있었다.
   ○ 허셉틴에 내성이 있는 혼합 종양모델에서는 전체 PI3K를 억제하는 pan-PI3K 억제제(GDC-0941)와 허셉틴을 병용 사용한 경우 허셉틴에 의한 치료효과가 감소된 반면, 면역세포의 PI3K 신호전달 체계에 큰 영향이 없는 p110α 선택적 억제제(A66)와 허셉틴을 병용 사용한 경우에는 허셉틴 단독 사용에 비하여 우수한 치료효과를 보였다.
   ○ 허셉틴과 PI3K p110α 선택적 억제제(A66)와의 병용 치료효과는 CD8+ T 세포에 의존적임을 밝혔다.

3. 연구 성과
   ○ 이 연구는 허셉틴과 PI3K p110a 선택적 억제제와의 병용 치료를 통해 유방암과 같은 난치성 암을 효과적으로 치료 할 수 있다는 가능성을 제시하는데 의미가 크다.
   ○ 또한 유방암이나 난치성 암 치료에 허셉틴이나 PI3K p110a 선택적 억제제와 기존의 표준 치료 방법을 병행하여 다양한 면역 치료의 전략을 제공하면 암 치료의 성공률을 더욱 높일 수 있을 것이다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구의 두 교신저자인 박세광 교수와 예성수 교수는 각각 이번 병용요법의 두 축인 허셉틴과 PI3K 분야의 전문가이다. 박교수의 중요 연구결과(허셉틴의 치료효과와 암 재발 방지, Cancer Cell 2010)와 예교수의 중요 연구결과(면역세포에서의 PI3K/mTOR 신호전달조절, Science 2011, PLoS One 2014)는 두 사람의 공동연구로 인한 상승작용을 기대하게 하였다.
HER2/neu 과발현 유방암에 대한 표적치료제인 허셉틴이 유방암 치료에 사용되고 있지만 유방암을 치료하는 과정에서 내성이 생기고 재발과 전이도 자주 발생하여 유방암 치료에 한계를 보이고 있다. 우리는 HER2의 과발현 정도 따라 구분하는 유방암 동물 모델을 이미 설립하였고 이 모델들을 이용하여 허셉틴의 단점을 극복하고자 병합치료를 시도 하였다. 그 과정에서 허셉틴과 PI3K p110α 선택적 억제제의 결합치료가 우수한 효과를 보인다는 것을 발견하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

박세광 교수팀은 허셉틴에 의한 치료효과가 뛰어난 동물 모델과 허셉틴에 의한 치료효과가 약한 동물 모델을 구축하였고, 예성수 교수팀은 면역조절의 관점에서 PI3K 전체보다 p110α 아형에 대한 선택적 조절의 중요성을 제시하였다. 그 둘의 조합으로서 허셉틴과 PI3K p110α 선택적 억제제(A66)의 병용치료 효과를 검증하게 되었고, 연구 결과 허셉틴/A66의 병용치료가 효과적임을 확인하였다. 또한 효과적 치료의 기전으로서 T 세포의 중요성을 밝혔다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

본 연구의 분야는 중요성 때문에 경쟁이 심한 분야이다. 그로인해 연구 결과를 발표하기 위한 논문 투고 시 많은 관심과 함께 많은 요구가 있었다. 초기 연구 결과의 중요성을 고려하여 해외 유명 저널에 투고하였을 때 심사자들의 요구에 맞추는 작업이 힘들었고, 심사자 의견에 따른 보충 작업이 길어짐에 따른 어려움도 있었다. 그러나 적극적인 보충 실험과 심사자와의 꾸준한 의견교환으로 인해 극복이 가능하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

수술적 제거, 방사선 치료, 항암제와 같은 병용 요법은 암세포에 미치는 직접적인 항암효과에 중점을 두었지만, 허셉틴을 이용한 유방암 치료에서 PI3K p110α 선택적 억제제(A66)의 병용치료는 환자의 항암면역에 대한 중요성을 인지하고 항암면역을 유지하거나 향상시켜 암을 치료하는 새로운 기준을 제시하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

새로운 항암 치료 및 표적 치료가 개발이 되고 있지만 결과는 종양은 억제가 되더라도 환자의 면역기능은 손상이 되는 경우가 많다. 우리의 새로운 기준을 적용 한다면 환자의 면역력을 유지하거나 증가시킬 수 있다고 판단되며 다양한 항암치료에 맞춤형 치료로 발전 할 수 있을 것이다. 본 연구팀은 이와 같은 난치성 질환을 극복하기 위한 종양 면역치료에 중점을 두고 연구를 계속 할 것이다.

(그림) 혼합종양모델에 항 neu 항체와 PI3K p110α 선택적 억제제의 병용처리는 효과적인 항암 활성과 면역 활성을 보인다는 것을 확인
(A) TUBO 암세포와 TUBO-P2J 암세포를 혼합한 혼합종양모델 마우스에서 종양의 크기는 항 neu 항체와 A66의 병용 치료에 의해 감소하였고, 이는 다른 치료에 비해 매우 우수함을 확인하였다.
(B) TUBO 암세포와 TUBO-P2J 암세포를 혼합한 혼합종양모델 마우스에서 생존율은 항 neu 항체와 A66의 병용 치료에 의해 증가하였고, 이는 다른 치료에 비해 매우 우수함을 확인하였다.