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[바이오 업계 소식: From Startups to Moguls] 최초의 유전자치료제, Spark Therapeutics의 LUXTURNA
Bio통신원(Illozik)
2017년 12월 19일 미국식품의약국 (FDA)은 최초로 유전성질환 치료를 위한 유전자치료제 (gene therapy)를 승인하였습니다. 실명까지 유발할 수 있는 희귀망막질환 (선천성흑내장, Leber congenital aumaurosis, LCA)을 치료하기 위해 개발된 Spark Therapeutics의 LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl)입니다. 두 달 전인 2017년 10월에 이미 승인의 조짐이 보였습니다. 당시 FDA 자문위원회가 16-0으로 만장일치의 의견을 내었기 때문입니다. 예상대로 곧 최종승인 결정이 났으며, 앞선 두 건의 CAR-T세포치료제 승인과 더불어 2017년을 유전자치료제 (gene therapy)의 시발점으로 만든 중요한 사건입니다. CAR-T세포치료제는 T세포의 유전자를 변형하기 때문에 유전자치료제라는 이름이 붙었다면, 이번 Spark의 치료제는 인간유전자의 변이로 인한 질환을 정상유전자의 발현으로 치료한다는 점에서 어떤 의미로는 최초로 승인 받은 유전자치료제라고도 볼 수 있겠습니다. 이번 승인에 대한 언론의 보도가 많았습니다. 물론 최초의 유전질환치료제라는 점과 또 그 가격에 대한 내용이 주를 이루고 있습니다. 하지만 LUXTURNA의 배경이 되는 과학에 대한, 또한 Spark Therapeutics라는 업체 자체에 대한 이야기는 찾기가 쉽지 않았습니다. 이번 글에서는 이러한 배경에 대한 내용들을 알아보도록 하겠습니다.
LUXTURNA는 유전으로 인한 선천성흑내장 치료를 위한 유전자치료제라고 하였습니다. 선천성흑내장은 다양한 유전자의 변이에 의해 일어나며 최소 아홉 개 유전자 각각의 변이가 이를 일으킨다고 알려져 있습니다. 이중 RPE65라는 유전자의 변이로 인한 것이 약 20%를 차지하고 있고, 연구가 많이 되어있기 때문에 치료를 위한 타깃으로 많이 거론됩니다. 현재 미국 내 1,000여명의 환자가 있는 것으로 추정되며, 매년 10~20명 정도 늘어나고 있다고 합니다. RPE65 유전자는 물론 RPE65 단백질을 암호화하며, 이는retinal pigment epithelium-specific 65 kDa 단백질로 retinoid isomerohydrolase라고도 알려져 있습니다. 이름에서 유추할 수 있듯이 시각과 관련되어 있습니다. 고등학교 생물시간에 배운 것처럼 눈의 망막은 빛을 인지하는 두 종류의 세포인 간상세포와 원추세포로 이루어져 있습니다. 위 그림은 간상세포를 나타낸 것이지만, RPE65는 두 세포 모두에서 발현됩니다. 간상세포에서 시신경을 흥분시키기 위한 에너지는 retinoid cycle을 통해서 제공되며, 이 사이클을 돌리기 위해서는 그림과 같이 trans-retinal을 cis-retinal로 전환시켜줘야 합니다. 이 전환에 관여하는 효소가 바로 RPE65 입니다. 시각세포의 광수용 기능을 정상적으로 작동시키기 위해 꼭 필요한 효소인 것입니다. 이 효소에 변이가 생겨 제 기능을 못하면 흑내장을 일으키며, 특히 주로 어린 시기에 발병하는 (childhood blindness) 이 질환을 치료하기 위해 많은 연구가 되어 왔습니다.
이제 RPE65의 변이로 인한 질환을 치료하는 기작이 궁금합니다. 이 유전자질환 치료를 위한 최초의 논문은 2001년으로 거슬러 올라갑니다. Nature Genetics에 게재된 이 논문의 교신저자는 Jean Bennett입니다. 뒤에 다시 언급하겠지만 Spark Therapeutics의 주요설립자인 Katherine High와 공동연구를 진행하여 왔고, 이번에 승인 받은 LUXTURNA의 어머니로 봐도 무방합니다. 아무튼 이 논문에서는 개를 모델로 하여 RPE65 변이치료를 위한 실험을 진행했습니다. 인간의 선천성흑내장과 같은 양상을 보이는 자연변이 개 (RPE65-/-)를 대상으로 한 것입니다. 이때 AAV-RPE65가 등장합니다. Adeno-associated virus (AAV)를 벡터로 활용하여 정상 RPE65를 개에서 발현시키는 것입니다. 이 AAV-RPE65를 LUXTURNA의 원형으로 볼 수 있겠습니다. 2017년 8월 LUXTURNA의 임상3상 결과가 The Lancet에 발표됐는데, 여기에 등장하는 LUXTURNA의 또 다른 명칭이 AAV2-hRPE65v2입니다. 결국 2001년의 연구에 사용된 벡터와 DNA을 개량하여 지금의 신약에 이르게 된 것입니다. 위의 그림에서도 알 수 있듯이 AAV 벡터디자인을 Spark Therapeutics 본인들의 첫 번째 역량으로 꼽고 있습니다. 자가증식기능을 없애고 면역반응을 최소화한 AAV를 디자인하며 더불어 RPE65의 발현도 최적화 하는 것입니다. 이런 벡터디자인에 관한 특허는 Spark가 설립되기 전 Katherine이 발명자로 참여한 2011년 출원 (2010년 가출원)하여 2016년 등록 받은 US9408904B2가 있습니다. 이 특허에서도 AAV2-hRPE65v2에 대한 설명이 나와있는데 1.6 kb짜리 인간 RPE65 cDNA를 사용했으며, 번역개시 부위에 Kozak sequence개량을 진행하였고, 프로모터는 hybrid chicken β actin (CBA)를 사용했다고 표기되어 있습니다. 이 hRPE65에 대한 기원을 찾다 보니 역시 Jean Bennett이 참여한 2005년 논문에서 정보를 얻을 수 있었습니다 (“cRPE65 is a 1656-bp canine RPE65 cDNA, and hRPE65 is a 1602-bp human RPE65 cDNA. AAV2/1-CBA-hRPE65 also contains a 594-bp woodchuck hepatitis virus posttranscriptional element.”). 인간 유래의 hRPE65 뿐만 아니라 개 유래의 cRPE65를 다양한 AAV 조합으로 검증하였습니다. 그런데 아무래도 아직 hRPE65 뒤에 붙은 v2를 충분히 설명해주지는 않고 있습니다. Jean Bennett과 Katherine High 그룹의 논문들을 찾아보면 이 v2의 출처를 2008년 논문으로 하고 있습니다. 2008년 논문에서도 v2라고 표기하지는 않아 조금 헷갈렸는데 이 버전이 맞아 보입니다. 이 논문에서는 CBA 프로모터에 대한 구체적인 설명과 Kozak sequence에 대한 내용도 기재되어 있습니다 (“The cis plasmid used to generate AAV2.RPE65 contains the kanamycin-resistance gene, and the transgene expression cassette contains a hybrid CBA promoter comprising the cytomegalovirus immediate early enhancer (0.36 kb), the proximal CBA promoter (0.28 kb), and CBA exon 1 flanked by intron 1 sequences (0.997 kb). To include a Kozak consensus sequence at the translational start site, the sequence surrounding the initiation codon was modified from GCCGCATGT in the original vector to CCACCATGT.”). 결국 LUXTURNA를 통한 치료는 정상 RPE65를 포함한 AAV를 망막세포로 주입한 뒤 발현을 최적화시켜 제대로 된 RPE65 단백질을 생성해주는 원리가 되겠습니다. 임상에서 환자들이 시력을 완전하게 되찾지는 못했으나, 약한 빛에서 대부분의 환자들이 장애물코스를 통과하는 등 긍정적인 결과를 보였다고 합니다. 흥미로운 사실은 2016년 Spark Therapeutics가 CRISPR-Cas9을 통해 RPE65를 교정하려는 특허도 출원했다는 점입니다 (US20160346359). 다양한 버전의 유전자치료제를 준비하고 있는 것으로, 혹은 출원공개를 통해 RPE65로 접근하려는 다른 종류의 유전자치료제의 특허등록을 차단하려는 시도로 보입니다. 어쨌든 이런 조성으로 되어 있는 치료제를 망막으로 전달하기 위한 아래와 같은 지침도 의사들을 위해 마련되어 있습니다.
여담이지만 AAV 유전자치료제에 관해서는 작년에 살펴봤던 Homology Medicines가 떠오릅니다. Homology Medicines는 AAV에 치료하고자 하는 유전자의 상동염기서열을 넣어주어 상동재조합 (homology recombination)을 일으켜 치료할 수 있다는 주장이었습니다. 하지만 보통 AAV를 활용한 유전자치료제는 인간의 유전체에 직접 삽입하는 것이 아니라, 아래 그림과 같이 핵으로 전달되게 하되 염색체와 독립적으로 존재하는 상태에서 단백질을 생성하는 원리입니다.
LUXTURNA의 12월 승인보다 더 많은 사회적 관심을 받은 사실은 승인직후 올해 1월 초에 공개된 이 치료제의 가격입니다. 보험 적용 전 가격으로 한 눈에 약 4억 7천만원 ($425,000), 양쪽 눈 치료를 위해서는 9억원이 넘습니다. 한 번의 처리로 정상 RPE65 발현을 유지시키기 때문에, 일회로 끝난다는 점은 여타 다회성 치료제의 가격과 비교해야 할 요인입니다. 또한 희귀성질환을 위한 치료제는 가격책정이 높게 되는 것이 일반적이며, 승인을 받기 전 월가의 투자은행인 Jefferies는 LUXTURNA의 가격이 $1M이 넘을 것으로 예상했고, 또한 Spark의 CEO인 Jeffrey Marrazzo도 일회성인 이 치료제의 가치가 $1M 이상이라고 언급하기도 했던 상황인지라, 당업자들의 예상보다는 낮은 가격으로 책정됐다는 의견도 적지 않습니다 (참고로 보험 적용 전 기준으로 Novartis의 Kymriah는 $475,000, Gilead의 Yescarta는 $373,000이며, 두 CAR-T세포치료제 역시 일회성입니다). 하지만 당분간 논란을 잠재우기는 쉽지 않아 보입니다. 이에 가격발표 직후 Spark는 민간보험사 및 정부의 보험정책과 함께 다양한 방편을 마련 중이라는 Jeffrey Marrazzo의 언급이 있었으며, 치료 후 30~90일 이내로 효과가 나타나지 않거나, 혹은 30개월 후에 치료효과가 감소하면 리베이트를 제공하겠다는 것이 그 중 하나입니다.
앞서 언급했던 Spark의 주요설립자인 Katherine High는 Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP)의 Center for Cellular and Molecular Therapeutics에서 디렉터로, 그리고 University of Pennsylvania 의과대학에서 교수로 재직 중입니다 (Jean Bennett 역시 이곳에서 교수로 있습니다). Katherine은 유전자치료제에 대한 오랜 경험이 있습니다. FDA에서 세포, 조직, 유전자치료제 (Cell, Tissue and Gene Therapies)의 자문위로 5년 간 활동하였으며, American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT)의 장을 맡기도 하였습니다. Katherine의 배경을 조금 더 살펴보겠습니다. 그녀는 Harvard University에서 화학학사, University of North Carolina School of Medicine에서 M.D.를 취득하였습니다. 1990년대에 캘리포니아의 한 유전자치료업체에서 일을 했는데 당시 Katherine은 RPE65를 타깃으로 해야 한다고 누차 주장했으나 환자의 수가 너무 적다는 이유로 업체는 이를 받아들이지 않았다고 하네요. 이후 기회가 찾아왔는데, CHOP에서 유전자치료제 연구개발을 위한 장을 마련해준 것입니다. 당시 CHOP의 CEO였던 Steven Altschuler 박사가 지원에 앞장 섰습니다. 사실 Katherine의 전공이라고 볼 수 있는 분야는 혈우병과 같은 혈액관련질병인데, Steven은 지원의 조건으로 혈우병뿐 아니라 소아들을 위한 유전병 치료연구도 해줄 것을 부탁했다고 합니다. 이에 Katherine은 Jean Bennett을 찾아가게 된 것이지요. 앞서 살펴봤듯이 Jean Bennett이 2001년에 선천성흑내장 유전자치료에 대한 논문을 내며 LUXTURNA 연구의 시발자 역할을 했습니다. 그리고 Katherine은 2005년부터 Jean Bennett과 함께 LUXTURNA 연구를 해오고 있는 것입니다. Spark가 설립되기 8년 전입니다 (첫 임상은 2007년에 시작됐습니다). 이후 Steven 박사는 스핀아웃을 권유했으며, 이에 2013년 3월 마침내 Spark Therapeutics가 설립되었습니다. 현재 Steven 박사는 Spark의 이사회 중 한 명입니다. 어떤 매체에서는 Jean Bennett를 Spark의 공동설립자이자 자문으로 언급하고 있기도 하지만 정말 Spark 창업에 이름을 올렸는지, 현재 어떠한 직위로 역임하고 있는지에 대해서는 찾기가 힘듭니다. 다만 Spark 첫 승인제품의 진정한 공로자임에는 틀림이 없습니다.
Katherine의 주전공은 혈액관련질병이라고 하였습니다. 이에 Spark Therapeutics는 혈우병 관련 파이프라인도 개발하고 있습니다. 연구결과가 논문으로 발표되고, 관련 특허들도 출원 중입니다. 특히 LUXTURNA 승인 발표가 나기 직전인 12월 중순에는 Pfizer와 진행 중인 혈우병치료제 SPK-9001의 임상1상 및 2상 결과를 발표하기도 했습니다.
2013년 설립된 필라델피아 소재의 Spark Therapeutics는 2013년 CHOP로부터 시리즈A $50M, 그리고 2014년 Sofinnova Ventures가 이끈 시리즈B에서 약 $73M의 투자를 유치하였습니다. 뒤이어 2015년 1월 나스닥에 IPO를 마쳤습니다 (티커: ONCE). 그리고 2017년이 저물 무렵 첫 FDA 승인과 함께 2018년 상용화를 앞두고 있습니다. 설립부터 제품이 나오기까지 그리 오랜 시간이 걸리지 않은 것처럼 보이기도 하지만, 사실 20여년의 꾸준한 연구개발이 이를 뒷받침하고 있습니다. 이제 LUXTURNA는 R&D를 떠났습니다. 지혜로운 사업전략으로 가격책정과 보험제도와의 관계를 잘 풀어나가서, 소수이지만 소수이기에 해결책을 찾기가 힘들었던 이들에게 구원의 손길로 다가갔으면 합니다. 그리고 Spark의 LUXTURNA를 시작으로 향후 등장할 다양한 유전자치료제들도 함께 기대합니다.
[참고문헌]
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2. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm589467.htm
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